医学界肿瘤频道|吴剑秋教授：复发+难治，弥漫性大B细胞淋巴瘤离“治愈”有多远？

【医学界肿瘤频道|吴剑秋教授：复发+难治，弥漫性大B细胞淋巴瘤离“治愈”有多远？】

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Pola助力更多DLBCL患者走向治愈。
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，并且是一组在临床表现和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤。在我国， DLBCL占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的45.8% ，占所有淋巴瘤的35%左右。值得注意的是，部分DLBCL患者正处于疾病复发或难治等困境，如何应对这些尚未满足的临床需求？随着新靶点的发现，淋巴瘤领域又有哪些药物崛起？“医学界”特邀江苏省肿瘤医院吴剑秋教授为大家讲述DLBCL的治疗现状与最新进展。金标准R-CHOP方案下，40%的患者最终仍会复发近20年来， DLBCL治疗最显著的进展是化疗药物的联合大大提高了其治疗效果，利妥昔单抗和环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松（R-CHOP）为标准治疗方案。对于可耐受高强度化疗的高级别B细胞淋巴瘤伴MCY、BCL2和/或BCL6重排患者，更高强度的化疗方案可以获得相对更好的结局，但要考虑药物毒副反应。然而，吴剑秋教授表示：
对于DLBCL而言，相当一部分患者即使采用标准R-CHOP方案治疗，仍有40%的复发概率，复发后再治疗达到治愈的可能性非常低。
” 目前复发/难治（R/R）DLBCL的主要治疗手段包括自体干细胞移植（甚至是异基因干细胞移植）、二线解救治疗、免疫调节剂维持治疗、BTK抑制剂靶向治疗、CAR-T治疗等。有一些新药（包括研发和临床试验阶段的）的药物也值得尝试，如Polatuzumab vedotin（以下简称“Pola”）等抗体偶联药物（ADC）、抗CD47单抗、PD-1/ PD-L1单抗以及双抗等。目前就DLBCL的治疗挑战而言，吴剑秋教授认为主要包括两个方面。

第一，尽可能地在一线治疗阶段通过规范化治疗扩大治愈的比例，这是一大挑战。现阶段R-CHOP+X（某种药物）方案一线治疗改善疗效的探索虽然遇到瓶颈，但这代表着一种方向，尽量通过一线治疗扩大可治愈的人群。

第二，二线及二线后治疗中，目前只有移植能使患者达到一定比例的长期生存，其他治疗方式的数据还不充分，因此迫切需要寻找更有效的二线治疗方式。目前常用的二线方案和药物组合尚未带来实质性的突破性进展，但造血干细胞移植的适用人群有限，而新型的CAR-T治疗虽是比较好的治疗方式，但有治疗费用和安全性等问题。

吴剑秋教授表示，对于其他的新的治疗方法和策略，如双抗药物、免疫治疗联合化疗、ADC等，是未来需要努力探索的方向，但如何将疗效最大化、毒性最小化也是一大挑战。独特靶点CD79b ， ADC药物Pola的问世对于血液肿瘤而言，利妥昔单抗（CD20单抗）的成功为淋巴瘤患者的治疗带来了质的飞跃，同时提示靶向B细胞表面抗原是非常有效的治疗策略。后利妥昔单抗时代，是否还能开发出更有效的药物来治疗复发/难治的淋巴瘤患者？吴剑秋教授提到， CD79是淋巴瘤治疗的重要靶点，它是B细胞受体（BCR）的组成部分，在信号转导过程中起着非常关键的作用；且与CD20一样， CD79主要在成熟B细胞中表达，这就意味着即使正常B细胞被耗竭掉，也能够通过造血干细胞和前体B细胞补充获得。于是， Pola应运而生。Pola是一种CD79b ADC ，独特的作用机制使其在R/R DLBCL的治疗中崭露头角，并获得美国食品药品监督管理局（FDA）优先审查上市，同时在一线治疗的相关研究中也展现出卓越疗效。那么， Pola治疗R/R DLBCL有何优势？吴剑秋教授指出：首先，不同于其他药物， Pola的作用靶点独特， 90%以上的B细胞都能表达CD79b ，这样不会产生交叉耐药。其次， Pola是CD79b抗体与抗微管药物MMAE的抗体偶联物，通过CD79b的靶向作用将MMAE直接带入肿瘤细胞内，可以减少对正常组织的损伤（正常组织如肌肉细胞、黏膜细胞等基本不表达CD79b），进而使治疗后的毒性明显减少，疗效比较突出。