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石正丽新研究：持续监控蝙蝠

2020年05月23日澎湃新闻 原始标题：石正丽新研究：病毒与宿主间有进化军备竞赛 ， 需持续监控蝙蝠（节选）https://news.sina.com.cn/c/2020-05-23/doc-iirczymk3086010.shtml石正丽等中国科学家发现：进化的“军备竞赛”（arms race）塑造了病毒及其受体的多样性 。 鉴定涉及种间传播的关键残基对于预测潜在的病原体、了解病毒如何从野生动物向人类跃迁 ， 都是非常重要的 。以前 ， 研究者已经在中华菊头蝠中鉴定出具有不同遗传特征的SARS相关冠状病毒（SARSr-CoV） 。 而这份最新研究还展现了中华菊头蝠种群中蝙蝠受体ACE2（血管紧张素转化酶2）的高度多样性 。 这些ACE2变体支持SARS病毒和SARS相关冠状病毒的感染 ， 但对不同刺突蛋白具有不同的结合亲和力 。 SARS相关冠状病毒刺突蛋白对人ACE2拥有更高结合亲和力 ， 显示这些病毒具有向人类跃迁传染的能力 。 ACE2和SARS相关冠状病毒刺突蛋白之间的界面处残基的正向选择 ， 表明它们之间存在长期和持续的协同进化动力学 。 因此 ， 持续监视蝙蝠中的这一组病毒对于预防下一个SARS样疾病非常必要 。以上研究来自中科院武汉病毒所石正丽团队与福建师范大学生命科学学院欧阳松应教授在预印本平台 bioRxiv 上发表的论文：Evolutionary arms race between virus and host drives genetic diversity in bat SARS related coronavirus spike genes 。中华菊头蝠是SARS病毒的宿主 ， 其体内还携带多种SARS相关冠状病毒 。 这些病毒具有高度的遗传多样性 ， 尤其是病毒的刺突蛋白基因 。 尽管有着不同程度的变异 ， 一些蝙蝠SARS相关冠状病毒仍可以利用人类受体ACE2进入人体细胞 。 研究者推测 ， 蝙蝠的ACE2受体和SARS相关冠状病毒刺突蛋白之间 ， 有着相互作用 ， 而这驱动了SARS相关冠状病毒的遗传多样性 。研究者鉴定出了一系列中华菊头蝠ACE2变异体 ， 这些变异体中有一些与SARS-CoV刺突蛋白有相互作用的多态位点 。 携带不同刺突蛋白的伪病毒或SARS相关冠状病毒 ， 在表达了蝙蝠ACE2变体的细胞中有着不同的瞬时感染效率 。 通过测定SARS病毒、SARS相关冠状病毒刺突蛋白与蝙蝠受体、人类受体分子之间的结合亲和力 ， 能观察到相关的结果 。所有被测试的蝙蝠SARS相关冠状病毒刺突蛋白与人ACE2的结合亲和力 ， 均高于其对蝙蝠ACE2的结合亲和力 。 不过SARS相关冠状病毒刺突蛋白与人ACE2的结合亲和力 ， 比SARS-CoV刺突蛋白与人ACE的亲和力低10倍 。冠状病毒是包膜病毒 ， 包含单股正链RNA 。 该亚科有四个属 ， 即α、β、γ和δ 。 α冠状病毒和β冠状病毒起源于蝙蝠或啮齿动物 ， 而γ冠状病毒和δ冠状病毒起源于鸟类 。 自21世纪初以来 ， 三种β型冠状病毒已引起人类严重肺炎暴发 。 分别是SARS-CoV ， MERS-CoV和SARS-CoV-2 。 SARS-CoV-2引发的疫情使人们回想起17年前发生的SARS疫情 。 SARS是一种人畜共患病 ， 在接下来的几年中 ， 科学家从中国和欧洲不同地区的蝙蝠中检测或分离出了具有不同遗传特征的75种SARS相关冠状病毒（SARSr-CoV） 。蝙蝠SARS相关冠状病毒与人类和果子狸的SARS-CoVs有96%的核苷酸序列相似度 ， 其中可变区最多的是刺突蛋白（S）和辅助蛋白ORF3和ORF8 。 此外 ， 研究者已经确定了不同蝙蝠SARS相关冠状病毒基因组中能找到SARS-CoV的所有基因构建基块 ， 这表明SARS病毒的祖先是通过蝙蝠SARS相关冠状病毒基因组的重组而来 ， 其起源于蝙蝠 。病毒感染的第一步是识别细胞受体 ， 这也是必不可少的步骤 。 冠状病毒的进入是由病毒刺突蛋白（Spike ， S）和细胞表面受体之间的特异性相互作用介导 ， 然后病毒与宿主膜之间发生融合 。 冠状病毒刺突蛋白在功能上分为两个亚基：细胞附着亚基（S1）和膜融合亚基（S2） 。S1区域包含N端结构域（NTD）和C端结构域（CTD）；两者均可用于冠状病毒受体结合（RBD） 。对于SARS-CoV ， 其S1-CTD作为RBD与细胞的受体即血管紧张素转换酶2（ACE2）结合 。 冷冻电镜和晶体结构分析 ， 确定了SARS病毒的S-RBD与人ACE2之间界面中的一些关键残基 。 相关冠状病毒的多样性 。研究团队研究了中华菊头蝠ACE2基因的多态性 ， 并通过分子进化分析 ， 蛋白质亲和力测定和病毒感染测定相结合 ， 评估了它们对不同蝙蝠SARS相关冠状病毒刺突蛋白的敏感性和结合亲和力 。结果表明 ， SARS相关冠状病毒的刺突蛋白多样性可能会受到中华菊头蝠ACE2变体的自然选择压力； 在长期共存期间 ， SARSr-CoV刺突蛋白可能会被中华菊头蝠的ACE2选择 ， 以维持自身遗传多样性并适合中华菊头蝠的种群 。综上所述 ， 这些数据表明ACE2变异体已经在不同地区的中华菊头蝠种群中长期存在 。 与SARS病毒的S-RBD直接接触的位点的取代 ， 表明它们在SARS病毒的进化和传播过程中可能具有重要功能 。


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