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人民还有希望？瑞德西韦有效但无特效，百万美元市场悬而未决

人民还有希望？瑞德西韦有效但无特效，百万美元市场悬而未决
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文|AI财经社健识局陈广晶
编|AI财经社健识局严冬雪
本文来源于AI财经社旗下医疗大健康品牌“健识局” ， 未经许可 ， 严禁转载
瑞德西韦陷入罗生门 。
美国时间4月29日 ， 美国国立卫生研究院（NIH）国家过敏和传染病研究所（NIAID）公布了一项涉及全球1063名患者的试验结果 ， 初步分析结果显示 ， 对于重症新冠患者 ， 瑞德西韦组康复时间比安慰剂组快31%；中位恢复时间11天 ， 少于安慰剂组15天；病死率8%低于安慰剂组的11.6% ， 显示出了生存获益 。
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几乎同时 ， 吉利德也发布声明称 ， 上述试验结果表明 ， 比起安慰剂 ， 新冠患者接受瑞德西韦治疗后恢复得更快 。
吉利德自身也有一项针对新冠重症患者的试验 。 4月29日 ， 美国吉利德科学公司（GileadSciences,Inc.）宣布了这个开放标签的SIMPLE三期临床试验的顶线结果——瑞德西韦5天疗程和10天疗程的治疗效果相似 。
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吉利德首席医疗官MerdadParsey博士表示 ， 前述两个试验的研究结果可互为补充 ， 有助于确定瑞德西韦的最佳治疗疗程 。 结果表明 ， 部分患者可以接受5天的治疗方案 。 当疗程从10天缩短为5天 ， 这意味着在瑞德西韦目前的供应量内 ， 可接受治疗的患者数量将显著提高 。 在全球疫情蔓延的当下 ， 也就可以帮助医护人员接收更多急需治疗的患者 。 同时 ， 试验表明越早介入 ， 瑞德西韦表现会更好 。
虽然上述详尽数据还没有正式公开 ， 论文也还有待同行评审 ， 但是已有外媒报道称 ， FDA可能会很快批准瑞德西韦用于新冠治疗 。
美国多个实验结果向好的同时 ， 同一天 ， 中国团队发布了截然相反的结果 。 4月29日 ， 国际医学期刊《柳叶刀》在线发表由中日友好医院王辰、曹彬牵头在武汉进行的瑞德西韦全球首个随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验结果 ， 却给出了完全相反的结论——尽管瑞德西韦安全、耐受性好 ， 但与安慰剂相比并没有显著的益处 。
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自从1月31日《新英格兰医学杂志》首次披露瑞德西韦对新冠肺炎潜在有效的消息 ， 瑞德西韦就被戏称“人民的希望” ， 一度被业界认为是最可能的新冠有效药物 。
但是 ， 随后的研究过程却并不顺利：先是在中国的试验因入组人数过少不得不提前终止；后有WHO公布一组数据称其无效 ， 很快又将其删除；中间还有瑞德西韦被FDA认定为孤儿药 ， 随后吉利德又发声明称已经取消的插曲 。
中美研究结果截然相反 ， 到底为什么？人民是否还有希望？
有效但没有特效
每人每天费用高达8500美元
同一天发布三组试验数据 ， 结果迥异：
从具体数据看 ， 美国NIH的试验于2月21日启动 ， 结果显示 ， 对于重症新冠患者 ， 接受瑞德西韦治疗组康复时间比安慰剂组快31％（p<0.001） 。 其中 ， 瑞德西韦组中位恢复时间为11天 ， 而安慰剂组为15天 。
结果还显示了生存获益 ， 瑞德西韦组死亡率为8.0％ ， 安慰剂组死亡率为11.6％（p=0.059） 。
前述吉利德的试验则显示 ， 5天治疗组临床改善时间为10天 ， 10天治疗组为11天 ， 没有显著差异；而且 ， 14天内出院人数占比方面 ， 5天治疗组的60%优于10天治疗组的52.3% 。
而在中日友好医院的试验中 ， 237例入组病例均为发病10天内未接受任何治疗的患者 。 入组后 ， 158人接受瑞德西韦治疗；79人接受了洛匹那韦–利托那韦、干扰素和皮质类固醇等药物 。
结果显示 ， 在临床改善时间上 ， 瑞德西韦组为21天 ， 相比安慰剂组23天 ， 没有统计学显著差异 。 在28天内的病死率方面两组相似——瑞德西韦组14% ， 安慰剂组13%；次要终点亚组分析发现 ， 发病10天内接受瑞德西韦治疗的患者病死率更低 ， 为11% ， 安慰剂组15% ， 但该差异没有统计学意义 。
对中美试验结果的差异 ， 中日友好医院曹彬在接受“DeepTech深科技”采访时表示 ， 这主要是因为研究终点设置不同 。 中国的结局评价是综合指标 ， 更加全面、充分 ， 而NIH的研究中 ， 对“康复”的定义不适合中国 ， 比如他们将住院不需要吸氧作为康复标准之一 ， 在中国就是不可行的 。
至于吉利德自身的试验 ， 则与NIH和中日友好的这两个双盲随机对照试验完全不同 。 吉利德试验是一种剂量研究而非药效试验 ， 目的是确定最佳治疗疗程 ， 没有安慰剂对照 ， 而且治疗过程中有太多干扰因素 。 因此 ， 北京大学第一医院医学统计室主任姚晨认为 ， 其结果没有太多说服力 。
另有专家指出 ， 相比美国NIH上千的入组患者 ， 中国研究样本量过少 ， 只有237个 ， 而且因人数不足提前结束 ， 可能导致很多结果没有显示出临床意义 。
不过 ， 对发病在10天及以内的患者而言 ， 中国试验中瑞德西韦组的临床起效时间要优于对照组 。 曹彬证实了这一试验结果 ， 同时表示 ， 这个数据既不能证明瑞德西韦临床有效 ， 也无法排除有效的可能 。
但曹彬同时承认 ， 美国NIH试验结果尽管不能说明瑞德西韦是新冠特效药 ， 却说明它至少在一定程度上有效性 。
也就是说 ， 不是“特效药” ， 但是个“有效药” 。
【人民还有希望？瑞德西韦有效但无特效，百万美元市场悬而未决】截至目前 ， 瑞德西韦的新冠征途还没有到盖棺定论的时候 ， 仍需更多数据的支持 。 根据吉利德公布的计划 ， 5月底前将有另一项开放标签试验结果公布 。 随着疫情的发展和更多证据的显现 ， 届时 ， 瑞德西韦的市场前景也将更加明确 。
有业内人士分析 ， 如果新冠病毒长期存在而瑞德西韦又确实有效 ， 以此前媒体公布的单片850美元 ， 每天费用8500美元计算 ， 一个人10天疗程的费用就在8.5万美元 ， 折合人民币60万元 。
在此之前 ， 吉利德表示 ， 瑞德西韦供应量共有150万剂 ， 预估可用于14万个10日疗程 。 以上述定价计算 ， 现有供应量费用已达119亿美元 。
十年坎坷难上市
埃博拉临床试验中死亡率达53%
在成为“人民的希望”之前 ， 瑞德西韦的命运充满坎坷 。
2012年 ， 吉利德研究人员发表一篇文章 ， 提到编号GS-441524的化合物具有广谱抗病毒作用 ， 对丙肝、登革热、甲流、SARS、诺如等均有抑制作用 。
这种化合物被养猫人称为“441” ， 作为特效药被申报用于猫绝症——传染性腹膜炎的治疗 ， 该疾病被认为是猫冠状病毒变异的结果 。
“441”经进一步研发 ， 成为瑞德西韦（研发代号GS-5734） 。 与“441”类似 ， 瑞德西韦在体外实验中表现出了其对冠状病毒、HIV病毒、埃博拉病毒等均有抑制作用 。 2014年 ， 几内亚埃博拉疫情爆发 ， 瑞德西韦申报的首个适应症即是针对埃博拉 。
2015年9月和2016年1月 ， 瑞德西韦分别在美国和欧洲获得了治疗埃博拉病毒感染的孤儿药资格 。
2016年3月《自然》发表的一篇论文中 ， 美国陆军传染病医院主导的一项用瑞德西韦治疗埃博拉病毒感染的恒河猴实验结果显示：连续12天每天接受10mg/kg瑞德西韦治疗的猴子 ， 存活率100% ， 临床症状显著改善 。
同年的一份针对1名患埃博拉脑膜炎护士的早期临床试验中 ， 瑞德西韦也表现出了较好效果 ， 除了血清淀粉酶水平短暂升高以外 ， 没有出现严重的临床或生化事件 。
遗憾的是 ， 随后的历经9个月的临床试验“大决战”中 ， 瑞德西韦以惨败收场 。
2018年11月20日至2019年8月9日 ， PALM（共同拯救生命）——一个由刚果民主共和国金沙萨国家生物医学研究所（INRB）和美国国立卫生研究院（NIH）国家过敏和传染病研究所（NIAID）共同发起和资助、由世界卫生组织（WHO）协调的国际研究联合会组织了一项共681例埃博拉患者入组的临床试验 。
在这一试验中 ， 患者以1:1:1:1的比例接受四种疗法 。 除了瑞德西韦 ， 另外三种疗法分别是抗体鸡尾酒ZMapp、三种单抗混合物REGN-EB3、单克隆抗体mAb114 。
28天治疗的数据显示：瑞德西韦组死亡率最高 ， 达到53.1% ， 其次是ZMapp的49.7% ， 而mAb114、REGN-EB3的死亡率分别为35.1%、33.5% 。 这个对比在感染早期且血液病毒含量较低的患者中更加显著：瑞德西韦29% ， ZMapp24.5% ， 其余两种分别是9.9%、11.2% 。
在当时埃博拉疫情死亡率67%的情况下 ， PALM基于上述数据 ， 提前终止试验 ， 选用了REGN-EB3和mAb114作为扩展期中用于所有未来患者随机治疗的药物 ， 以进一步评估安全性直至获得最终临床试验结果 。
因此 ， 瑞德西韦最终未能获批治疗埃博拉的适应症 。
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图/视觉中国
按照吉利德科学董事长兼首席执行官DanielO’Day所说 ， 瑞德西韦是该公司十多年研究、反复试验和努力的结果 ， 目前 ， 其适应症的研究覆盖了埃博拉病毒、马尔堡病毒和尼帕病毒等出血性病毒以及非典型性肺炎（SARS）病毒和中东呼吸综合征（MERS）等其他冠状病毒 。
资本运作起家
33年逆袭成药企中的“苹果”
尽管瑞德西韦的经历令人唏嘘 ， 其研发企业吉利德却是不折不扣的传奇 ， 被称为制药公司里的苹果公司 。
吉利德2019年财报显示 ， 该公司全年总收入224.49亿美元 。 其中第四季度的利润暴涨近900倍 。
时间倒退回30多年前 。 1987年 ， 奥丹（Riordan）创办吉利德 ， 此前他只有两年风险投资工作经验 ， 此后 ， 他的资本运作故事堪称教科书级别 。
吉利德成立之后 ， 在没有任何新药和收入的情况下 ， 先后于1988年、1989年、1991年在一级市场融资200万美元、1000万美元、4000万美元 。 1992年赴纳斯达克上市融资8600万美元 ， 1995年、1996年 ， 又分别通过股市融资9400万美元、1.6亿美元 。
融来的钱一些用于新药研发 ， 另一部分用于买入在研新药 。 1996年 ， 持续5年零收入、8年不盈利后 ， 吉利德烧掉9330万美元才研发成功第一款新药西多福韦 ， 并获批在美国和欧洲上市 。
上市后第一年 ， 西多福韦收入只有约848万美元 ， 但是吉利德却以其上市之名 ， 拿到了2.5亿美元的融资 。
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图/视觉中国
此后 ， 吉利德一路通过“买买买”、“卖卖卖”逐渐壮大产品线 ， 营收也一路走高 。 凭借组合产品 ， 吉利德甚至在艾滋病领域打得老牌霸主GSK节节败退 。
而令吉利德彻底实现业绩起飞的丙肝药索非布韦 ， 也是吉利德以每股137美元 ， 合计110亿美元收购了一家小公司Pharmasset的结果 。
收购当日 ， 吉利德股价还下跌了9.1% 。 当时索非布韦代号PSI–7977 ， 仍在研发阶段 ， 能否成功仍然是未知数 。
最终 ， 事实证明吉利德做出了正确的选择 。 2014年 ， 索非布韦为吉利德贡献了103亿美元 ， 吉利德当年营收直接翻番 ， 突破了200亿美元 。
近年来 ， 虽然丙肝药市场已经衰退 ， 但是吉利德的抗艾滋病用药Biktarvy（bictegravir/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺）、乙肝新药Vemlidy（丙酚替诺福韦）都成为新的增长点 。 其中Biktarvy2019年销售额增长了300% ， Vemlidy预计2022年将实现10亿美元收入 。
除了颠覆性的丙肝药 ， 吉利德还曾发现过抗流感病毒药物达菲（奥司他韦） 。 此次 ， 如果瑞德西韦被证实对新冠有效 ， 无疑又将成为该公司历史又一个传奇 。
此前 ， WHO提前透露瑞德西韦实验的不利结果 ， 导致吉利德在美股市值一天蒸发44亿美元 。 这两天 ， 随着瑞德西韦3项临床试验公布结果 ， 吉利德行情开始回升 ， 在美股价上涨5.7% ， 在德股价大涨10% 。
END


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