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科普 | CD4水平正常就可以认为免疫系统没有问题了么？

CD4/CD8比值更值得被关注
HIV感染后 ， HIV主要入侵CD4+T淋巴细胞 ， 导致CD4+T淋巴细胞下降 ， 粘膜状态受损 ， 免疫功能缺失 。 从艾滋发病机制逐步被明确以来 ， CD4细胞计数便成为判断HIV感染者的免疫状态的重要指标与关键指标 。
但是随着抗病毒治疗的进展 ， 逐步发现大多数感染者在经历较长时间的抗病毒治疗后 ， 病毒活跃得到抑制免疫水平可以得到重建 。 大部分感染者CD4细胞水平可以恢复到或接近未感染着的水平 ， 即CD4+T细胞计数>500个/μL 。
但是 ， CD4恢复至正常水平并不代表免疫状态已经完全恢复到了正常水平 。 绝大多数HIV感染者免疫系统在高CD4计数的状态下依旧存在异常 。 如免疫异常激活、持续炎症状态等 。
初始治疗的ＨＩＶ感染者接受抗病毒治疗后５年内 ， 仅有约29%可达到CD4/CD8比值正常状态 。
单看CD4指标在现如今对CD4指标长期高于500个/μL的感染者免疫状况的评估意义已经不再那么大了 。 近年来的研究发现 ， 相比于单单着眼于CD4指标 ， CD4/CD8比值的恢复对评估HIV感染者免疫状态有着更加重要的意义 。
CD4与CD8
T细胞是白细胞的一种 ， T细胞在机体的免疫系统中起着重要的作用 。 CD4并不是一种细胞 ， 事实上CD4是一种蛋白质“标签” ， 存在于在某些免疫细胞 ， 如T细胞、巨噬细胞和单核细胞表面 。 具有CD4“标签”的细胞被称为CD4细胞 。
科普 | CD4水平正常就可以认为免疫系统没有问题了么？
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CD4这一类蛋白“标签”主要存在于辅助T（Th）细胞表面 ， 是Th细胞TCR识别抗原的共受体 ， 与MHCⅡ类分子的非多肽区结合 ， 参与Th细胞TCR识别抗原的信号转导 。 这一细胞信号转导通路同样会被HIV“利用” ， 通过识别CD4“标签”侵入相关细胞 。
CD4+T细胞包括以下细胞：Th-1（辅助性T细胞-1）、Th-2（辅助性T细胞-2）、Th-9（辅助性T细胞-9）、Th-17（辅助性T细胞-1）、调节性T细胞和滤泡辅助T细胞的亚型 ， 每种辅助性T细胞都会分泌不同类型的细胞因子来帮助机体应对不同的病原体的侵犯 。
CD4+T细胞通常是作为是免疫系统中的“辅助”角色 ， 它们大多数情况并不能直接中和感染 ， 而是引导并触发机体对感染源的免疫应答 ， 类似于免疫系统的“哨兵” 。 在CD启动免疫应答后 ， 后再由CD8+T细胞来扮演“行刑官”的角色 ， 清除感染源（包括被HIV感染的CD4细胞） 。
CD4/CD8比值的意义
CD4/CD8比值降低或倒置 ， 代表机体的免疫功能下降 ， 与免疫活化、免疫老化和慢性感染相关 。 而这个比值对未感染HIV的人意义并不大 。 但是其对HIV感染者的免疫状态的判断却有重要的意义 。
在感染HIV后CD4细胞数量减少而CD8细胞数量升高 ， 导致CD4/CD8比值倒置 。 与其他病毒感染不同的是 ， HIV感染急性期过后CD8细胞仍维持在较高水平 ， 针对HIV的特异性CD8细胞与用来针对其他病原体的非特异性CD8细胞均被激活 。
在开始抗病毒治疗后 ， 感染者的CD4/CD8比值的恢复主要依赖于CD4细胞数量的增长 ， 而非CD8细胞数量的降低 。 开始治疗的早期CD4快速升高 ， 一段时间后恢复速度减缓 。 而CD8早期可能会有所下降 ， 但是很快就会达到一个高于正常水平的平台值 ， 再往后CD8下降速度相当缓慢 。
CD8细胞水平居高不下的机制尚不清楚 。 推测可能的原因是HIV颗粒、蛋白等残余病毒成分对免疫系统的不断刺激以及肠道黏膜功能失调和自体内菌群变化相关 。 [1]
同时HIV感染所导致的CD4/CD8比值倒置、纯真Ｔ细胞缺失、激活和衰老的细胞亚型增加 ， 都与年龄增长机体老化的情况极其相似 ， 比值倒置与比值正常的感染者相比 ， CD4细胞和CD8细胞的激活、免疫耗竭和免疫老化程度都相对较高[2] ， 比值越低的感染者 ， 可能越容易面对未老先衰的风险 。
且CD4/CD8比值较低还可能会面临更高的神经/认知功能障碍、肺癌、慢阻肺等老龄化疾病的风险 。 CD4/CD8比值同样与病毒库储量相关[3] ， 在开始抗病毒治疗后病毒库储量越高 ， 比值越低 ， 恢复越慢 。
CD4/CD8比值较CD4细胞或CD8细胞计数更为稳定 ， 波动并没有类似单测的CD4、CD8的较大波动 。 （如：CD4若休息不佳或感冒等情况 ， 则就可能出较大幅度的下降 ， 而CD4/CD8并不会） ， 依赖于比值对于自身免疫状况波动的监测 ， 在一定程度上相比于单测CD4更为稳定
比值恢复与免疫重建
CD4/CD8比值虽然恢复较为困难 ， 但是并不是没有办法恢复 。
在开始抗病毒治疗后 ， 几乎是所有感染者的CD4/CD8比值都会得以恢复 ， 起始抗病毒治疗时间的早晚影响着CD4/CD8比值的恢复所需要的时间与时长 。 在感染后4个月内即开始治疗 ， 大部分感染者其CD4/CD8比值可以在６年内恢复正常 ， 且10年后几乎所有感染者的比值都可恢复正常 。 可以达到免疫状况与非感染者无异 。
但是一旦启动治疗时间晚于感染后的4个月内 ， 即便在治疗超过14年后 ， 其CD4/CD8比值也普遍难以恢复到正常水平[4] 。 早发现早治疗是维持比值正常的最重要的手段 。
就目前观察药物对CD4/CD8的影响的研究 ， 目前发现整合酶抑制剂对比值恢复效果更佳 ， 可能与整合酶抑制剂对病毒库的抑制效果更强有关 。 有试验在比值恢复不佳的患者抗病毒组合中 ， 额外加入整合酶抑制剂（包含整合酶抑制剂的四联组合） ， 发现可以较为显著提升CD4/CD8水平 。
比值的恢复相比于药物组合 ， 更多需要的还是时间 。 大多数感染者并非是在极早期就启动治疗 ， 若比值恢复不佳 ， 经济条件允许的情况下 ， 可以向主治医生咨询 ， 是否可以更换含整合酶抑制剂的药物组合 。
参考文献
[1]CaoW,MehrajV,KaufmannDE,etal.ElevationandpersistenceofCD8T‐cellsinHIVinfection:theAchillesheelintheARTera[J].journaloftheinternationalaidssociety,2016,19(1).
[2]Sainz,Talía,Serrano-VillarS,Díaz,Laura,etal.TheCD4/CD8ratioasamarkerT-cellactivation,senescenceandactivation/exhaustionintreatedHIV-infectedchildrenandyoungadults[J].Aids,2013,27(9):1513-1516.
[3]GandhiRT,McMahonDK,BoschRJ,etal.LevelsofHIV-1persistenceonantiretroviraltherapyarenotassociatedwithmarkersofinflammationoractivation.PLoSPathog.2017;13:e1006285.
[4]LaurentH,Avettand-Fèno?lVéronique,SophieJ,etal.Long-termantiretroviraltherapyinitiatedduringprimaryHIV-1infectioniskeytoachievingbothlowHIVreservoirsandnormalTcellcounts[J].JournalofAntimicrobialChemotherapy(5):5.
原创悦奔一生医学部
来源：悦奔一生
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