医学教授：如果有疫苗 即使新冠病毒变成季节性也有望消灭
整理|锤子
出品|网易科技《态℃》栏目组（公众号：tech_163）
新冠疫情已经蔓延 ， 这个病毒到底来自于何方？诊断、治疗和疫苗研制有哪些值得期待的进展与突破？此次全球大流行的走向和终局又是什么？
日前 ， 香港大学霍广文伉俪基金精准医学教授金冬雁在做《人类冠状病毒的前世今生》主题分享时表示 ， 目前新冠病毒的动物溯源还悬而未决 ， 要真正解决这个问题 ， 就要在动物体内找到与新冠病毒全基因组同源性达99%以上的病毒 。
在谈到治疗的时候 ， 金冬雁表示 ， 目前一种办法是老药新用 ， 使用干扰素、利巴韦林、RNA聚合酶的抑制剂、瑞德西韦以及恢复期的血清 ， 美国FDA最新紧急批准了两个药品用于新冠治疗 ， 一个是恢复期血清 ， 另一个是磷酸氯喹 。
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他表示 ， 人体是靠自身的免疫来战胜病毒的 ， 但是免疫反应的同时引发了症状 ， 包括细胞因子风暴以及肺的炎症 ， “我们大部分药是抗病毒药 ， 把病毒消除了 ， 这些症状都会减缓 。 ”
在回答提问时 ， 金冬雁表示 ， 如果有了疫苗了 ， 即使这次的新冠病毒变成了季节性的 ， 疫苗还是有希望消灭它的 。
特别鸣谢稿件整理：
郭丽洁 ， 中科院生物物理所博士生
金冬雁：今天和大家分享的题目是《人类冠状病毒的前世今生》 ， 新冠肺炎是第七个人类冠状病毒 ， 我们讲一下这些人类冠状病毒的前世今生 ， 就是它们从哪儿来？将来会变成什么样？作一个回顾 ， 也提出一些展望 。
我们首先要讲人类冠状病毒都是从动物来的 ， 其次是冠状病毒的基因组的结构和它们复制的特点 ， 以及这一次新冠肺炎疾病有什么样的特点 ， 相关特异性的诊断以及治疗 ， 抗病毒新药与疫苗的研制等有哪些值得期待的地方 。 我会重点讲人类冠状病毒的储存宿主和中间宿主 。 在天然的储存宿主内 ， 有大量不同种类的病毒存在 ， 一般情况下并不致病或者只引起很轻的症状 。 中间宿主往往是指从储存宿主到人之间或者到新的宿主之间的宿主 ， 中间宿主不一定是病毒的储存宿主 ， 但是经过一段时间的适应中间宿主也可能变成储存宿主 。 这个概念好像比较复杂 ， 举个例子说 ， 艾滋病毒的储存宿主就是黑猩猩或者白顶白眉猴 ， 流感病毒的储存宿主主要是水禽 。 我们下面依次来讲解人类冠状病毒的储存宿主和中间宿主 。
HIV是有史以来世界上研究得最清楚的一个病毒 ， 我们很多研究其它病毒的学者都可以从HIV的研究中学习到一些方法或者一些思路 ， 所以我们可以重点回顾一下 ， 我们从HIV研究中学到什么东西 。 顺带我也会重点讲一下新冠病毒的药物研究 ， 现在已有的药物和未来的药物发展方向 。
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（图）这次是有史以来第一次在这么短的时间内记录下如此巨大的变化 。 这次从2019年12月31日宣布找到新冠病毒到今天 ， 三个多月以来我们真实地见证了这个病毒 ， 从发现到全球大流行的发生 ， 疫情的发展情况这样被记录下来也是有史以来第一次 。 在这个过程中 ， 中国科学家做出来很多的贡献 ， 比如我们在12月30日宣布找到新病毒 ， 1月12日测定核酸序列 ， 然后很快和全世界分享了数据 。 当然也有不足之处 ， 1月20日以前我们对于病毒的流行情况没有很好地把握 ， 这是将来值得总结的 。 总的来说我们有做得好 ， 也有做得不够的地方 。 3月11日世界卫生组织宣布新冠肺炎全球大流行 ， 4月8日武汉就解封了 ， 目前时间轴是这样的 。
这里有几个名称 ， SARS-CoV-2 ， 这是国际病毒命名委员会给新病毒的命名 ， 当然有些科学家对此有不同意见 ， 规范起见我们还是叫它SARS-CoV-2 ， 另一个名字是2019新冠病毒 ， 世界卫生组织就叫做它2019年冠状病毒病也就是COVID-19 ， SARS-CoV-2和COVID-19这两个专有名词我们会在讲座中提到 。
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冠状病毒的结构（图） ， 以SARS冠状病毒为例 ， SARS-CoV-2和它非常类似 。 结构中黄色对应的是纤突蛋白 ， 绿色的是核衣壳蛋白 ， 灰色的是膜蛋白 ， 这些是结构蛋白 。 其基因组在5'端大部分是开放阅读框1（ORF）1ab ， 它是一个复制酶 ， 然后是一些蛋白编码区在基因组中的相对位置 。 除了以上提到的 ， 这个病毒里还包含一些小的蛋白 ， 0RF6、ORF7a、ORF8、ORF10等等 ， 这些蛋白是谱系特异性的 ， 主要是负责和宿主相互作用的辅助蛋白 。 这个冠状病毒是单股正链的RNA病毒 ， 大概有3万个核苷酸 。 它的复制酶会被宿主蛋白酶水解 ， 成为多种非结构蛋白 。
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（图）这张图总结了人类冠状病毒的动物来源 。 人类的冠状病毒一共有7种 ， 最早的有两种 ， 一种是229E ， 一种是OC43 。 后来2003年出现SARS ， 2012年以后出现MERS 。 过去冠状病毒不太受重视 ， 长期以来研究都比较少 。 主要原因是大家认为冠状病毒只会引起普通感冒 ， 比流感还要弱 ， 229E是这样 ， OC43也是这样 。 但是2003年SARS的出现完全颠覆了这个观念 ， SARS的致死率达到将近10% 。 后来发生了MERS ， 这是一种严重的呼吸道病毒 ， 即中东呼吸综合征病毒 ， 它在中东地区发现 。 MERS比SARS的致病性更强 ， 它的病死率达35%到40% ， 这些都改变了人类对冠状病毒的认识 。
在2003年SARS爆发后 ， 香港科学家、荷兰科学家两个团队分别发现了两种新的人类冠状病毒 ， 一种叫HKU1 ， 一种叫NL63 。 这两种病毒和前面两种病毒一样 ， 只引起普通感冒 。 所以这四种病毒（HKU1、NL63、229E、OC43）不需要其它动物宿主 ， 常年出现在人类群体中 ， 我们叫它社区获得性人类冠状病毒 。
第7种病毒就是这次发现的新冠病毒SARS-CoV-2 。 我认为新冠病毒是介于这两类病毒之间的新病毒 ， 它兼有两者的特点 ， 所以它将来到底向哪个方向走还有待研究和观察 。 这些人类病毒 ， 经过多年的研究 ， 特别是香港大学袁国勇教授、新加坡国立大学及杜克大学王林发教授和武汉病毒所石正丽教授他们的研究 ， 很清楚地说明这些冠状病毒都来自于蝙蝠 。 其中这五种很肯定都是来自于蝙蝠 ， 所以蝙蝠就是这些病毒的储存宿主 。 其中有一些我们也知道了它们的中间宿主 ， 最清楚的就是MERS的中间宿主单峰骆驼 。 229E的中间宿主可能是羊驼 ， 也可能是骆驼 ， 或者直接从蝙蝠传染人 。 管轶教授找到SARS-CoV的中间宿主是果子狸 。 SARS-CoV-2的中间宿主有可能是穿山甲 ， 但并无定论 ， 后面我们会详细解释 。 0C43和HKU1 ， 一般认为它们来自鼠类 ， 0C43的一个重要的中间宿主是牛 。
再回过来说一下MERS-CoV的中间宿主单峰骆驼 ， MERS-CoV最早来源于蝙蝠 ， 但是病毒在骆驼里已经适应了 ， 所以骆驼从一个中间宿主也变成了储存宿主 。 该病毒感染骆驼后致病性比较低 ， 不会把骆驼杀死 。 有一个重要的信息要提醒大家注意 ， 这四种现在只引起普通感冒的人类冠状病毒 ， 它们以前是怎么样的呢？有历史记载的线索表明OC43在1890年前后从牛传播到人 ， 牛的OC43病毒和人的很像 。 1890年前后当时也有一次呼吸道病毒的全球大流行 ， 病征有点像SARS-CoV-2 ， 是比较严重的 。 所以有一种观点认为 ， 只引起普通感冒的这四种病毒 ， 当它们第一次从动物传到人的时候 ， 也引起过一次比现在症状要严重的全球大流行 ， 这也是回顾人类冠状病毒的历史给我们的一些启发 。
【医学教授：如果有疫苗 即使新冠病毒变成季节性也有望消灭】关于人类冠状病毒来自蝙蝠的证据是由华人科学家首次发现的 ， 2003年SARS发生以后很多科学家仍然坚持追踪做深入的研究 ， 不是停留在表面功夫 ， 这些是非常值得我们钦佩的 。 这两组主要的科学家 ， 第一组是香港大学袁国勇教授、胡钊逸教授和刘嘉珮教授 ， 另一组是当时在澳大利亚的王林发教授 ， 石正丽教授那时也在他实验室 ， 石正丽教授后来也一直坚持研究蝙蝠病毒 ， 是中国内地在此领域内最优秀的科学家之一 ， 他们两个团队的奠基性贡献 ， 说明蝙蝠是多种人类冠状病毒的一个进化上的储存宿主 。 当然除了冠状病毒 ， 蝙蝠也是很多其它人类病毒的储存宿主 。 蝙蝠是有一些特点的 ， 它是唯一会飞的哺乳动物 ， 抗病毒能力特别强 ， 感染后产生的干扰素特别多 。
单峰骆驼是MERS冠状病毒的中间宿主 ， 在中东地区的单峰骆驼里常年都找到MERS病毒 ， 它由中间宿主变成了储存宿主 。 而SARS-CoV在果子狸只在特定的野生动物市场找到 ， 果子狸受感染后也有症状 。 在农场饲养的或者天然的果子狸里也找不到SARS病毒 。 因此推断果子狸可能是SARS病毒的一过性中间宿主 ， 其重要作用是通过把病毒传给人而扩大人类的感染规模 。 MERS-CoV则是每次由骆驼反复传给人 ， 在人里面有限传播 ， 并没有在人里面立足 。 SARS也是一样 ， 我们采取了果断的措施把果子狸控制以后就没有再发生果子狸传给人的情况了 。 MERS不是这样 ， 中东地区的人民和骆驼的关系太密切了 ， 他们不能把所有的骆驼都杀掉 ， 因此从2012年一直到现在它还是不断散发性地传染给人 。 这就是MERS和SARS的情况 。 这两种病毒在人里面是不会持续传播的 ， 传几代以后就不复存在了 。
SARS-CoV-2是什么情况呢？石正丽教授在发现这个病毒不久以后 ， 在中华菊头蝠里找到了一个和SARS-CoV-2有96%同源性的病毒 。 这种情况和SARS-CoV是非常相像的 ， 袁国勇教授和王林发教授也在蝙蝠中找到和SARS-CoV有95%同源性的病毒 。 对于中间宿主来说 ， 在果子狸里面找到与人的SARS病毒几乎99.9%相似的病毒 ， 但是在穿山甲里面 ， 特别是从马来西亚或者东南亚走私到中国来的穿山甲 ， 其携带的β冠状病毒和SARS-CoV-2只有90%左右的同源性 ， 比蝙蝠病毒还低 。 但是也不是说完全没有贡献 ， 它的受体结合结构域和人的SARS-CoV-2比较相似 。 所以到底蝙蝠和穿山甲中发现的两种病毒和人里面发现的SARS-CoV-2是何种关系还需要更多的研究才能够解答 。
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我们研究病毒的人 ， 很多都想到HIV里面找一些答案或者找灵感和思路 。 我快速地介绍一下HIV到底是如何从动物来的 。 经过很多病毒学家多年的追踪 ， 他们发现目前在人里面有两种HIV：HIV-1和HIV-2 。 其中HIV-1来自于黑猩猩 ， HIV-2来自于白顶白眉猴 。 但是再深入的追踪后发现其中还有很复杂的关系 。 HIV-1是由黑猩猩传到人 ， 但是传染其实发生了多次 ， 其中一次M组传染人数最多 ， O组其次 ， N就是只有很少的人 。 HIV-2也发生了很多次 ， 但是只有一次或者两次是在人群中存留下来了 。 我们比较它们基因组的差异、进化关系、地理位置是否重合等 ， 最后找出了原因 ， 人们食用动物或者拿它们当宠物造成了病毒从动物到人的传播 。
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我们将宿主和病毒全基因组进行比较 ， 发现新冠肺炎病毒和蝙蝠RaTG13是最接近的 ， 跟马来西亚的穿山甲相似度要远一些 。 但是如果我们只比较它们的受体结合域情况会发现跟菊头蝠相比 ， 新冠病毒跟穿山甲更相似一些 。 蝙蝠全基因组和新冠更像 ， 但是受体结合域只有75%的同源性 ， 而穿山甲全基因组只有90%同源性 ， 但是受体结合域达到97% ， 这个工作也是管轶教授和林讚育博士作出的重要贡献 。
再来比较纤突蛋白 ， 这是SARS-CoV-2 ， 这些是蝙蝠和穿山甲病毒 ， 我们发现这里面它插入了几段序列 。 其中有一段插入了三个精氨酸 ， 还有一个O-糖基化的位点 ， 这些序列的来源还有待研究 。 之前有印度科学家说这个插入跟HIV有关系 ， 但其实它们是没有关系的 。 但是到底它是怎样在自然的进化当中产生出来还有待研究 。 如果下一步找到带有这个插入位点的动物冠状病毒 ， 那么就可以为病毒的溯源提供又一块缺少的拼图 。
回过头我们说关于SARS-CoV-2的动物溯源还是悬而未决的状态 。 如果真正要解决这个问题 ， 就要在动物体内找到与新冠病毒全基因组同源性达99%以上的病毒 。 如果说它最早来自于蝙蝠 ， 那么在蝙蝠里面找到一个和新冠达到99%以上同源性的病毒就能够提供一个证据 。 如果说它直接来自于穿山甲 ， 那就要在穿山甲里面找到一个全基因组和它非常相像的病毒 。 因为现在找到的是马来西亚的穿山甲 ， 也可能别的区域的穿山甲里面可以找到更加接近的 ， 现在还不清楚 。
（图）这里讲到纤突蛋白 ， 中间会被宿主蛋白酶切割一分为二 ， 分别是S1和S2 ， 这跟HIV是相似的 ， 很多的病毒表面蛋白都有这个特点 。
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（图）这是它们基因组的结构 ， 其中包括α-冠状病毒和β-冠状病毒 。
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（图）这是七种人类冠状病毒之间的比较 ， 包括HKU1、SARS、MERS ， 当初我们继续做溯源的工作已经在蝙蝠中找到了HKU9、HKU4 ， 曾经预测这些蝙蝠病毒可能将会在人类群体中找到 。 果然 ， 几年后在中东就发现和HKU9最相似的MERS冠状病毒 ， 这也是胡钊逸教授和刘嘉珮教授长期坚持做蝙蝠病毒研究的成果 ， 为后来MERS冠状病毒的研究、诊断和溯源提供了很重要的线索 。 所以我们做动物溯源的工作还是有一定的意义 。
下面是冠状病毒复制的过程 ， 这个复制过程大部分是从小鼠肝炎病毒了解到的 。 ACE2受体是SARS-CoV和SARS-CoV-2病毒进入宿主细胞的受体 ， 进入细胞后 ， 病毒脱壳 ， 正链RNA变成负链RNA ， 负链RNA再变回基因组正链RNA ， 这叫复制 。 然后由负链RNA转录产生一些亚基因组mRNA ， 翻译成蛋白 ， 然后组装成病毒颗粒 ， 最后释放 ， 这是病毒复制的完整过程 。 现在有应用的一些抗病毒的药物 ， 其实都是抑制它不同的作用点 。
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（图）这张表比较了这7种不同冠状病毒的特点 ， 潜伏期多数在一周内 ， MERS和SARS稍微长一点 ， SARS-CoV-2大部分还是比较短的 ， 介于这两者之间 。 人类冠状病毒有季节性 ， 但是SARS-CoV-2是否具备季节性还是未知的 。 但总体来讲它的致死率是比较低的 ， 前段时间全世界的统计致死率只有3.5% ， 现在可能更高了一些 。
总结一下人类的冠状病毒229E、OC43、NL63和HKU1 ， 它们在人类里面有非常好的适应 ， 不需要动物中间宿主就已经在人里面传播了 。 它们会引起普通感冒 ， 可以在社区里面获得 ， 常年在人里面存在 。 它会造成感染 ， 而且传染性非常强 。 但是SARS和MERS需要一个动物的中间宿主 ， 它们还没有完全适应 ， 致病性比较强 ， 致死率比较高 ， 但是人传人不能够持续 ， 用隔离的方法能够很有效地控制 。 SARS-CoV-2是介于两者之间的 ， 它与SARS-CoV很相似 ， 但是传染性更强而致病性更低 ， 不过致病性仍旧要比其它的人类冠状病毒高 。
讲到新冠 ， 特别要指出的是袁国勇教授和陈福和博士 ， 他们从1月10日开始就进行了深入细致的家系研究 ， 这需要非常有好的洞察力、领导才能以及求真务实的精神 。 大家可能没有注意到这项工作的重要意义 ， 他们在1月17日就完成了这个工作 ， 他们发现了什么呢？第一 ， 以确凿证据提出来病毒可以人传人 ， 而且在家庭范围内 ， 它的传播率达到83% 。 在深圳的7个人里面 ， 6个人被感染了 ， 再回溯他们的家庭 ， 包括在武汉的成员在内共有83%受感染 ， 确切表明病毒的传染性比较强 。 同时他们也注意到患者有腹泻症状 ， 而且还找到了一个无症状的10岁男孩 ， 但是核酸检测阳性 。 我们现在有8万多确诊病例 ， 但是他们最早在1月初的时候就把病毒的流行特点和重要特性全部都搞清楚了 。 最早收的病例是1月10日 ， 里面有一个无症状的感染者 。
他们的工作非常值得大家比赞 ， 对逆转疫情防控的被动局面作出了关键性贡献 ， 为国家拨乱反正制定正确的防控策略提供了科学依据 。 由此可见 ， 无论是基础的还是临床的工作 ， 其实对于疫情防控都可以起到重大作用的 。 这个工作也体现了香港大学的价值和香港大学深圳医院的重要地位和作用 。
加强对无症状携带者的监测和研究 ， 从1月17日发现至今我不断呼吁 ， 还有其他很多科学家也在呼吁 ， 现在我们终于重视了 。 我们要注意他们的病毒载量是高是低？两者比例如何？病毒的释放情况如何？这些都是非常值得弄清楚的 。 除了无症状的外 ， 还有一些在潜伏期就有传染性的 ， 还有一些病人症状非常轻的 ， 这些人的病毒传播情况也需要引起重视 。
我们简单讲一下 ， 这些无症状者到底是什么情况？我认为有两种情况 ， 一种是像储存宿主一样 ， 是不致病的 。 像流感病毒在水鸟里是无病的 ， 艾滋病在黑猩猩和白顶白眉猴里也是不致病的 。 而人类冠状病毒也有比较多的无症状携带者 ， 一种情况可能是他们抗病毒反应比较强 ， 病毒的复制受到一定抑制 ， 这种情况下他们的病毒载量是比较低的 。 另一种情况是比较糟糕的 ， HIV在猴子和黑猩猩里面 ， 病毒的复制和免疫反应脱钩了 ， 虽然被感染了 ， 但是免疫反应很弱 ， 这种情况下他们的病毒载量就比较高 ， 也比较危险 。 这两种情况所占的比例非常值得弄清楚 。
讲到病毒的突变率 ， 我们比较了HIV和SARS-CoV ， 这两者是比较接近的 ， SARS-CoV-2不同的分离株之间差别很小 ， 3万个碱基里面SARS-CoV有200到300个不同 ， SARS-CoV-2却只有个位数字 。 所以这个病毒的突变率是比较低的 ， 现在它基本上没有变异 ， 意大利、香港和武汉的毒株都是很像的 ， 没有太大的变化 ， 这种情况也可能说明它对人体的适应性已经比较强了 。
我们回过头讲储存宿主 ， HIV在储存宿主里面的变异也是比较低的 ， 有人推测这个病毒已经在中间宿主里经过一定的适应才传到人的 ， 所以现在在人里面变异率比较低 ， 这种情况和SARS-CoV是不一样的 ， 但是和MERS-CoV是比较相似的 。 所有的冠状病毒有一个校正酶 ， 外切核糖核酸酶负责校正的 ， 所以能保证它的变异率低一些 。 如果抑制或敲除校正酶 ， 突变率会很高 ， 病毒毒力会减弱甚至不能存活 。
再讲一下SARS特异性诊断 ， 特异性诊断还是靠逆转录PCR ， 即聚合酶链反应来检测病毒的核酸 。 如果用抗体检测 ， 可以使用胶体金的办法检测抗体的IgG和IgM ， 也可以使用ELISA检测抗原抗体 。 现在最重要的还是依赖核酸检测 ， 抗原抗体的检测刚刚开始 ， 抗原试剂质量还要获得国家批准 。 其中有一个问题是复阳 ， 有些人发现核酸检测两次阴性以后过一段时间再检测呈阳性 ， 这是为什么呢？我认为这种情况最大的可能还是没有测准 ， 就是说检测为阴性的时候这个病毒还没有被清除 。 而且在新冠治疗方面我们注意到 ， 病例里面使用类固醇激素相当普遍 ， 而某一些中药也有类似类固醇的特性 。 国际上已经知道对其它冠状病毒来说类固醇激素的使用会延长病程 ， 病程的延长对疾病的预后是否有影响还值得进一步研究 。 之前SARS-CoV发现在肠胃道一直有病毒的释放 ， 持续时间短则一个月 ， 最长可达两三个月 。 因为肠道黏膜免疫的关系 ， 即使血液里已经有中和抗体也不能保护肠道 。
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（图）这个是说明核酸抗原抗体的变化 ， 我们拿HIV为例 ， 它的RNA是红色的峰 ， 抗原是绿色的峰 ， 抗体是蓝色的峰 。
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（图）这个是RT-PCR检测方法 ， 主要是通过荧光定量PCR作出检测 ， 是我们现在做特异性诊断的看家法宝 。
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（图）这个是使用胶体金的办法做抗体检测 。
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（图）当然还可以用更简便的方法就是ELISA ， 既可以测抗体 ， 也可以测抗原 ， 如果要测抗体就要生产高质量的抗原 ， 如果要测抗原就要有高质量的抗体 。
我们讲到新冠病毒的治疗 。 其中一种办法是老药新用 ， 使用干扰素、利巴韦林、RNA聚合酶的抑制剂、瑞德西韦以及恢复期的血清 。 美国FDA最新紧急批准了两个药品用于新冠治疗 ， 一个是恢复期血清 ， 另一个是磷酸氯喹 。 我们从第一版到第七版的诊疗里面都还允许使用类固醇 ， 我想重点讲一下我对这个问题的分析和看法 。
先来看一下这些药的作用机理 ， 利巴韦林是抑制mRNA帽的合成 ， 从而阻断病毒RNA的转录 ， 所以它是广谱抗病毒的 。 干扰素有显著的抗病毒的活性和免疫调节的活性 。 磷酸氯喹对自噬过程有些影响 。
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（图）这张图一方面是病毒 ， 一方面是免疫 。 人体是靠自身的免疫来战胜病毒的 ， 但是免疫反应的同时引发了症状 ， 包括细胞因子风暴以及肺的炎症 。 我们大部分药是抗病毒药 ， 把病毒消除了 ， 这些症状都会减缓 。 大家知道类固醇激素抗炎症反应立竿见影 ， 但是抑制住免疫 ， 就无法控制住病毒了 ， 反而会大量增长 。
我们从文献中发现瑞德西韦对一般的社区获得性的冠状病毒都有效 ， 对于SARS-CoV和MERS-CoV也有效 ， 也找到了它的作用位点主要是聚合酶以及具有校正功能的外切核酸酶 。
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再讲激素 ， 激素对冠状病毒的作用很久之前就有很好的研究 。 1964年发表于PNAS的工作发现老鼠或者细胞不能被小鼠肝炎病毒感染的 ， 如果给予激素马上就能被感染 。 1969年发表于Gut的论文从细胞水平到动物水平都进行了非常细致的研究 。 我想提醒大家注意的是 ， 他们看到高剂量类固醇促进病毒复制并增强病理反应的效果最强 ， 但即使每天仅使用低剂量的0.05mg氢化可的松或者0.1mg的泼尼松龙仍然可以看到对病毒复制的刺激效应 。 类固醇的使用能刺激病毒复制50到1000倍 。 对于SARS-CoV ， 当年香港总结的经验也是认为类固醇使用会造成更多的死亡 ， 而且病情也更严重 。 对于MERS的研究也清楚表明类固醇会延长病毒的清除 。
我们从HIV里面可以学到很多 ， 从HIV的复制周期来看 ， 抑制病毒融合有抗融合的药 ， 抑制受体结合有抗受体结合的药 ， 然后有逆转录酶和蛋白酶的抑制剂 。 蛋白酶抑制剂能用于HIV也可以用于新冠 。 我们的主持人姜世勃教授就是这方面的先驱者 ， 通过了解病毒表面的蛋白和细胞受体之间相互作用 ， 然后抑制病毒和细胞的融合 。
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姜教授研发的药物主要抑制病毒表面的纤突蛋白中的两个螺旋区HR1和HR2之间的相互作用 ， 抑制了它们的相互作用就可以达到抗病毒的效果 。 同样的原理可以应用到新冠 ， 这些都是很值得我们研究的方向 ， 相信在下一轮报告里大家可以听到姜世勃教授精彩的演讲 。
我们从HIV可以借鉴这些治疗药物 ， 包括抑制病毒进入细胞的药物、蛋白酶抑制剂、复制酶抑制剂、解旋酶抑制剂、细胞标靶药物以及抗炎的药物 ， 这些都是值得研究和试用的 。 抗炎药物中有白介素6受体的抗体 ， 能够抑制白介素6作用 ， 目前用于抗击新冠的细胞因子风暴已经有比较好的效果 。 而细胞的标靶药物中 ， TMPRSS2蛋白酶可以把SARS-CoV或者SARS-CoV-2的纤突蛋白切割成S1和S2 ， 抑制此酶也确实有抑制病毒复制的作用 。
下面简单讲讲疫苗 。 疫苗包括多种类型 ， 有灭活疫苗 ， 有死疫苗 ， 有一些是用载体送递的 ， 还有一些亚单位疫苗 ， 蛋白质疫苗 ， DNA疫苗和mRNA疫苗 。
脊髓灰质炎病毒的预防最初是用灭活疫苗或者减毒活疫苗 。 疫苗的研制过程数以年计 ， 过去很多病毒学家终生就做了一两个疫苗 ， 他们留下来的就是我们的财富 。
DNA疫苗 ， 可以用不同方式送递 ， 可能是裸露的DNA ， 也可能把它包被进纳米颗粒 。 DNA疫苗可以直接作用于抗原呈递细胞 ， 或者间接做肌肉注射/皮下注射后再把抗原呈递给抗原呈递细胞 ， 去激活B细胞和T细胞 ， 分别激活抗体免疫和细胞免疫 。 所以DNA疫苗的优点是可以同时激活细胞免疫和体液免疫 。
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DNA疫苗的优点是相对蛋白质疫苗研制比较容易 ， 但缺点是免疫原性特别差 。 因为DNA会整合 ， 为了解决这个问题又研发了mRNA疫苗 ， 从cDNA产生mRNA ， 或者这个mRNA可以用体外转录甚至合成的方法做出来 ， 然后通过mRNA直接在细胞质里表达出蛋白 ， 蛋白的抗原传递给呈递细胞去激活免疫 。 当然我们增加mRNA送递的办法 ， 可以用这种脂质体的纳米颗粒包成像病毒一样增加其稳定性和抗击RNA酶的能力 。
mRNA疫苗是美国第一个批准做人体安全性试验的疫苗 。 我们国家批准的是一个腺病毒疫苗 ， 我们利用腺病毒载体去呈递新冠的纤突蛋白 ， 但是需要注意腺病毒是否会引发免疫反应 。 这些方法都可以用于研发新冠疫苗 ， 最简单的当然是灭活疫苗 。 把病毒收集起来用福尔马林或者紫外照射杀死来制备灭活疫苗 ， 但是安全性是有隐患的 。 过去SARS疫苗有一些已经进行了人临床试验 ， 有一定效果 。 但是安全性和有效性还是值得研究 。 比较有挑战性的是制备一个减毒活疫苗 ， 减毒活疫苗的优点是可以刺激全面的免疫反应 。 或者制备亚单位疫苗 ， 只表达一些病毒的亚单位 。 或者是利用病毒载体制备的疫苗 ， 例如此次利用腺病毒表达纤突蛋白的疫苗 。 目前的情况下每一种疫苗都值得尝试 ， 哪一种能成功我们就用哪一种 。 即使疫苗不是很理想 ， 但是有好的免疫效果还是可以用 。
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（图）这些是过去的已经实践的方法 ， 新型的疫苗中涉及到重组DNA、二代测序或者结构生物学都可以使疫苗做得更好 。
我所想和大家分享的主要是以上这些 。
Q&A
直播间观众提问与解答
Q1：为什么不同国家采用不同的策略对抗新冠疫情？
A：不同的策略也可能是殊途同归的 。 每个国家、每个地区要根据自己的特点制定策略 ， 但是两种策略千万不能混杂 。 比如说英国、美国在一定程度上是让更多人感染 ， 特别是让年轻人感染然后重点保护老人 。 当然有一些地方不一定能够实现 ， 因为病毒的传播是不以人们意志为转移的 。 很多华人家长都很紧张 ， 因为大量的学生回来并且感染病毒了 ， 但是他们也不太重视 ， 回来以后照样唱歌、吃饭 ， 结果就传染了更多的人 ， 所以现在香港是医疗紧急状态了 。 英美在一定程度上放任年轻人受感染 ， 这到底有没有道理？香港有采取大陆严防死守的办法 ， 也有借鉴外国的办法 ， 从2月到现在没有一天停下来 ， 虽然旅游等行业受到了影响 ， 但是我们的生活和工作没有停摆 ， 我们每天还要上网课 ， 实验室一天都没有关闭 。 新加坡也是在这两个模式之间挣扎 。 我觉得重点是从实际情况出发 。 其实有些地方可以互相借鉴 ， 包括他们提出保护老人、老人不要坐公共汽车、大家不要到老人院探访等 ， 把老人保护好了也能够降低病死率 ， 这些措施能够收到较好的效果 。 我觉得应该是互相借鉴、互相学习 ， 而不是互相指责 ， 因为各有优缺点 。
Q2：刚才谈到无症状 ， 现在香港地区疫情防控是怎样进行的 ， 特别是输入病例比如无症状感染者带来的风险到底有多大？怎么降低这个风险？
A：香港现在还是严防死守 ， 我们现在不论是无症状还是有症状的 ， 对所有入境的人都检测 。 我们早期已经把检测范围扩大了 ， 不光是有旅游史 ， 医生认为你有呼吸道症状或者没有症状但是密切接触者都测 ， 现在已经测到10万了 。 按人口比例来说 ， 我们的检测力度可能是世界最高的 ， 广泛的检测就可以找出来无症状的人 ， 无症状的人和有症状的人同样对待 ， 但如果资源缺乏的情况下可能也要做分流 。 现在很多病人在负压病房 ， 目前有可能将部分病人从负压病房里移出来集中隔离 ， 将负压病床留给重症或者最需要的人 。 总之我们现在仍然采取严防死守的措施 ， 把无症状感染者当作确诊者一样隔离来防控 。
Q3：刚才您讲了很多蝙蝠感染病毒 ， 但它们能够和平相处 。 是不是蝙蝠不会出现炎症风暴或者细胞因子这种多因子风暴的现象？为什么人类在进化千万年之后还依然出现炎症风暴？和病毒做斗争过程中能不能保持一个很好的平衡？
A：炎症风暴就是抗病毒免疫 。 抗病毒免疫是“双刃剑” ， 一方面是抗病毒 ， 另一方面是产生炎症 。 在蝙蝠里是抗病毒的特别强、炎症的特别弱 ， 炎症反应强的可能在进化中就被淘汰掉了 。 有人认为这是多年选择的一个结果 ， 但是病毒相对人类还是比较新的 ， 包括HIV、SARS-CoV-2都是刚刚进入人类 ， 还需要适应 ， 所以现在引起比较严重的细胞因子炎症风暴 。 我们如果了解了这一点 ， 可以使用更有针对性的药物 ， 包括刚才讲到的白介素6受体的抗体 ， 这些在一定程度上可以抑制炎症风暴 。 这些药物用来对付炎症能够保持抗病毒的活性 ， 但是把炎症风暴压住 ， 这样可能就朝向有利于抗病毒的方向去发展 。
Q4：刚才李文辉教授提了一个问题 。 他说 ， 冬雁教授你好 ， 谢谢精彩的演讲 。 新冠需要常态化管理 ， 就病毒学来说 ， 你觉得常态化管理需要注意什么？
A：常态化管理 ， 就是把新冠病毒像其它病毒一样去管理 。 我是这么理解的 ， 比如像其它的冠状病毒、流感或者其它的呼吸道病毒去管理 。 需要注意的地方是：第一 ， 重症的要救回来 ， 只要把重症的救回来了 ， 病死率就会进一步下降 ， 这是重中之重；第二 ， 是疫苗 。 如果有了疫苗了 ， 即使病毒变成了季节性的 ， 疫苗还是有希望消灭它的 。
Q5：本世纪刚刚过了20年已经出现四次大流行 ， 2003年的SARS、2012年的MERS ， 2013年的H7N9流感和今年的新冠病毒 ， 上世纪好像没有这么频繁 ， 到底是新发病越来越频繁还是我们的检测系统越来越敏感？
A：我认为后一个因素的影响是比较大的 。 科技在不断进步 ， 像这次的新冠病毒 ， 这是历史上第一次我们实时观察疫情的发展 ， 以前疫情都是在暴发后期才发现 。 我们当时是没有检测 ， 但没有检测不等于没有发生 。
Q6：我还有一个问题 ， 我们现在非常被动 ， 2003年病毒爆发后大家一哄而上开始研究药物、疫苗 ， 病毒消失后大家也不再研发了 。 这次又出现这种现象 。 为什么我们不能够持之以恒的做一些战略储备呢？
A：我同意姜世勃老师的看法 ， 从2003年以来 ， 包括袁国勇教授等专家都呼吁了无数次 ， 内地野生动物市场还是死灰复燃甚至有些地方吃蝙蝠 。 他满腔热情写了很多信给领导 ， 我也帮他去报纸上呼吁 ， 健康报做过几次专版 ， 呼吁大家不要吃蝙蝠等野生动物了 ， 可惜专家学者的呼吁并没有效果 。 科技界也有这个问题 ， 非典的时候大家都开始研究SARS ， 但2003年以后坚持下来的很少 ， 像石正丽老师这样继续研究的很少 。 其实从国家角度来看 ， 我们应该吸取这个教训 ， 注意支持创新性和技术储备型的工作 。 就像香港袁教授他们能够将病毒从人追溯到蝙蝠 ， 以及一些后续工作 ， 这其实也是一种技术储备 。 如果在这方面投资了 ， 将来病毒大流行的时候损失减少了 ， 就可以看出效益了 ， 不论是经济效益、社会效益还是政治效益 。 管理部门进行总结时 ， 疾控方面需要吸取很多的经验教训 ， 例如领导体制、人员之间的合作以及科研导向等方面 。
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