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后他汀时代，如何做好心血管残余风险管理？丨2020 ACC 中美对话

二十碳五烯酸乙酯（以下简称IPE）是目前唯一一个降低心血管风险的EPA制剂 。
有效的降脂治疗 ， 已成为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）管理的基石 ， 对ASCVD的防控具有重要意义 。 目前 ， 以他汀为基石的调脂方案已被广泛应用于血脂异常患者的治疗 ， 但对于单独应用他汀无法达到血脂目标的患者 ， 增加剂量不仅不能实现大幅度降脂的目的 ， 还会增加药物带来的副作用 。
新冠肺炎疫情在全世界快速蔓延 ， 各国感染人数激增 ， 全球防疫形势不容乐观 。 在疫情影响下 ， 美国心脏病学学会（ACC）宣布改为线上举办虚拟会议 ， 备受关注的血脂领域最新研究结果也正式公布 。
2020年4月3日 ， 由中国医师协会心血管内科医师分会名誉会长/中华医学会心血管病学分会候任主任委员马长生教授、哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院介入心血管项目执行主任DeepakL.Bhatt教授以及来自马里兰大学医学中心预防心脏病中心的MichaelMiller教授共同主持的“2020ACC中美对话”线上会议顺利进行 。 “对话”详细解读了REDUCE-IT研究的临床意义 ， 并就后他汀时代的心血管残余风险管理进行了深入探讨 。
后他汀时代，如何做好心血管残余风险管理？丨2020 ACC 中美对话
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“2020ACC中美对话”线上会议
DeepakL.Bhatt教授首先致辞：“很高兴有此机会代表美方 ， 与中国同行共同探讨全球心血管领域的最新进展 ， 尤其是在当前的新冠肺炎疫情背景下 ， 这样的交流就变得更加有意义 。 我希望今天的对话能够为大家带来一些有价值的启迪和思考 。 ”
马长生教授表示：
“
目前中国的新冠肺炎疫情已经得到了有效控制 ， 希望美国也能尽早打赢这场‘没有硝烟的战争 ， 同时 ， 我也希望 ， 今天的交流能够进一步深入我们对心血管残余风险管理的认识 ， 推进心血管领域相关研究的进展 。
”
后他汀时代，如何做好心血管残余风险管理？丨2020 ACC 中美对话
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马长生教授
中国医师协会心血管内科医师分会名誉会长、
中华医学会心血管病学分会候任主任委员
1他汀治疗后仍存在心血管残余风险
后他汀时代，如何做好心血管残余风险管理？丨2020 ACC 中美对话
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李勇教授从两方面介绍了心血管残余风险的管理进展 。 首先 ， 甘油三酯（TG）是他汀治疗后心血管残余风险的重要组成部分；其次 ， IPE在降低TG的同时 ， 可显著降低心血管死亡、非致死心脏病发作和非致死卒中的相对风险 。
后他汀时代，如何做好心血管残余风险管理？丨2020 ACC 中美对话
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李勇教授
复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师
●甘油三酯是识别心血管风险的生物标志物
李勇教授表示：
“
以往我们过于重视降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的重要性 ， 忽视了其他具有促动脉粥样硬化作用脂蛋白在ASCVD发生发展过程中的重要性 。
2019年公布的《动脉粥样硬化患者甘油三酯升高的管理中国专家共识》认为：LDL-C下降仅能降低22%的心血管事件风险；若在此基础上强化他汀治疗 ， 即使LDL-C≤1.8mmol/L ， 合并TG的增高仍只能使心血管事件和死亡风险降低一半 。 因此 ， TG升高是他汀治疗后心血管残余风险的重要组成部分 。
”
●如何干预他汀治疗后的残余风险？
近些年虽然有较多临床研究围绕TG的降低进行 ， 但并不是所有研究都取得了阳性结果 。
“例如 ， HSP2trial就发现 ， 已知或未知烟酸相关副作用所致严重不良事件（SAE）明显超标：用药4年后 ， 烟酸组每1000人中约有30名患者发生SAE 。
但与烟酸“全军覆没”的悲惨结局相比 ， REDUCE-IT研究首次证实了在他汀药物治疗的基础上 ， 联合IPE作为干预手段能够将首次心血管事件的发生率降低25% 。
所以 ， 我们可以肯定：在实现LDL-C达标后 ， 若要进一步降低ASCVD风险 ， 必须对富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）进行干预 。 而截至目前 ， 有且仅有IPE能够在降低TG的同时 ， 带来其他显著的心血管获益 。 “李勇教授如是说 。
那么 ， 在以往非他汀类药物的血脂治疗相关研究中 ， 我们都取得了哪些进展与突破呢？
后他汀时代的血脂治疗进展
●非他汀类药物显著降低残余心血管风险
MichaelMiller教授说道：“已有多项研究表明 ， 使用非他汀类药物能够显著降低残余心血管风险 。 例如 ， IMPROVE-IT研究6年的随访结果显示 ， 在辛伐他汀基础上加用依折麦布 ， 主要终点风险较单用他汀显著降低（32.7%vs34.7%） ， 绝对风险降幅（ARR）2% 。
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MichaelMiller
马里兰大学医学院心血管病学、流行病学和公共卫生学教授
另一项纳入了全球49个国家、27564名受试者的FOURIER研究也表明 ， evolocumab可使LDL-C水平下降59% 。 且与安慰剂相比 ， evolocumab能够使主要终点事件（心脏病发作、卒中等）降低15% ， 第一年后 ， 较严重的次要终点（心血管死亡、心脏病或卒中）风险降低25% 。
●FDA推荐使用IPE
2019年12月13日 ， 美国食品药品监督管理局（FDA）通过了将IPE（商品名为Vascepa）作为最大耐受他汀类药物的联合治疗 ， 以降低心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建和不稳定型心绞痛需住院治疗的风险 。 用于TG水平升高（≥150mg/dL）的成人患者以及已确诊心血管疾病或糖尿病伴≥2种其他心血管疾病危险因素的患者 。
美国糖尿病学会（ADA）颁布的《2020年美国糖尿病诊疗标准》也指出 ， “确诊ASCVD或伴有其他心血管危险因素的患者 ， 经过他汀治疗后LDL-C达标 ， 但甘油三酯仍在1.5-5.6mmol/L范围内时 ， 可考虑联用IPE治疗” 。
此外 ， 2019年 ， 美国国家脂质协会（NLA）、美国心脏学会（AHA）、巴西心血管学会（BSC）、欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）均发表了相似的立场声明称 ， 建议IPE（Vascepa）用于ASCVD风险的降低 。 2018年 ， 日本动脉粥样硬化协会（JAS）也更新了指南：使用IPE或者贝特与他汀类药物联合治疗ASCVD 。 （II级证据 ， B级推荐） 。
3探索IPE的作用机制
——第一个有心血管获益的EPA制剂
●后他汀时代 ， IPE正崛起
2018年 ， 美国心脏协会年会（AHA2018）公布了REDUCE-IT研究的结果 ， 证实大剂量（4g/d）IPE能够降低首次心血管事件的发生率：在他汀药物治疗的基础上 ， 降幅可达25% 。 2019ACC更新了REDUCE-IT数据 ， 认为IPE可有效降低继发心血管事件发作风险 ， 且效果较首次事件的预防效果更佳 。
●IPE和Omega-3和鱼油膳食补充剂的区别
“但我们常说的鱼油全名为鱼油膳食补充剂 ， 只能作为保健品使用 。 常见的鱼油膳食补充剂DHA（二十二碳六烯酸）含量约占12% ， EPA（二十碳五烯酸）含量占17% ， 其他物质含量高达71% 。 但IPE是将EPA乙酯化 ， 将EPA-EE（即IPE）纯度提高至96%的同时 ， 也大大提升了EPA的稳定性 。 ”孙艺红教授说道 。
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孙艺红教授
中日医院心脏科主任医师
EPA和DHA虽然同属于Omega-3脂肪酸 ， 但DHA主要分布在神经系统 ， 维护神经元细胞膜的稳定；EPA则主要分布在脉管系统 ， 维持血管内皮细胞细胞膜的稳定 。 另外 ， 在鱼油中 ， 真正可以抑制载脂蛋白B中不同颗粒氧化的并不是DHA ， 而是EPA 。
EPA还可以通过抑制LDL-C氧化 ， 在多个层面阻碍炎症 ， 如减少泡沫细胞生成、抑制单核细胞迁移、影响内皮细胞粘附 ， 进而阻碍自由基生成和穿过磷脂双分子层、抑制脂质氧化过程以及胆固醇结晶区域生成 。
●EPA相关临床研究
在EPA的相关研究方面 ， VITAL和ASCEND试验发现 ， 接受处方Omega-3脂肪酸治疗并不会降低主要心血管事件（MACE）的发生率 。
JELIS研究则显示 ， 1.8g/dEPA与他汀类药物联用（普伐他汀10mg/d或辛伐他汀5mg/d） ， 能够减少19%主要冠状动脉事件 ， 且MACE的降低具有显著统计学意义（p=0.011） 。
EVAPORATE研究也表明 ， 在9个月预先指定的期中分析 ， 和安慰剂相比 ， IPE组低衰减斑块减少21%（p=0.469）；非钙化斑块减少19%（p=0.010）；斑块总量减少42%（p=0.0004）；纤维斑块减少57%（p=0.011）；钙化斑块减少89%（p=0.001） 。 研究者还发现 ， 当使用IPE9个月后 ， 可以带来动脉粥样硬化获益 。
“所以 ， 我们有理由相信 ， 在'后他汀时代' ， IPE与他汀药物的强强联手 ， 将会开启心血管风险管理的新时代 ， 让更多心血管患者获益 。 “孙艺红教授总结道 。
3REDUCE-IT研究照亮IPE应用前景
●口服IPE+他汀 ， 心血管获益显著
REDUCE-IT研究表明 ， 在他汀类药物的作用之上 ， 口服IPE可使主要终点事件风险降低25%（HR0.75;95%CI:0.68-0.83;p<0.001） ， 同时可使次要终点事件风险降低26%（95%CI：0.65-0.83；P<0.001） 。
ACC2019公布的研究结果显示 ， 与对照组相比 ， IPE可将总事件数从89次/1000人年降低至61次/1000人年 ， 总降幅达到30%（RR0.70,95%CI0.62-0.78,P<0.0001） 。 具体来看 ， 在他汀类药物的基础上添加IPE ， 可将首次发作的心血管事件降低25% ， 第二次发作的心血管事件降低32% ， 第三次降低31% ， 第四次或更多次发生心血管事件的降幅更是高达48% 。
在ACC.20/WCC上公布的最新研究 ， 则是根据治疗中血清的EPA水平 ， 从低到高将患者分为了三组 ， 并在两次相临随访中取平均值 。 结果显示 ， IPE组EPA的三分位数（平均每次就诊）与心血管事件发生率的降低具有强烈的负相关性 。 最高EPA三分位组的相对风险降低37% ， 是最低三分位组的2.5倍（P＜0.0001） 。
Bhatt教授指出：
“
血液中的EPA水平越高 ， 患者的心血管事件、心血管死亡甚至总死亡率的发生率就越低 。
”
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DeepakL.Bhatt教授
美国哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院介入心血管项目执行主任
另外 ， 在安全性方面 ， 两组患者总体不良事件和严重不良事件的发生率均无显著性差异 。
●口服IPE+他汀 ， 不同亚族人群均有获益
亚组分析结果显示 ， 在他汀治疗且获得良好的LDL-C控制的基础上 ， ASCVD极高危或高危患者接受IPE4g/d的治疗 ， 能够获得显著的心血管临床获益 ， 尤其对易于反复再发ASCVD事件的患者 。 从该角度看 ， ASCVD危险程度越高的患者 ， IPE治疗的临床转归改善越明显 。
另外 ， 对于确诊的ASCVD患者或ASCVD高危的糖尿病患者 ， 如果TG水平＞1.5mmol/L ， 采用IPE4g/d治疗能显著降低首次发生以及随后发生的所有心血管病转归事件 。
最后 ， 与安慰剂组相比 ， 对TG起始水平正常的人群来说 ， 在他汀基础上服用IPE4g/d也能将主要终点事件的发生风险降低21% 。
至此 ， 与会专家的课题分享告一段落 。 随后 ， 在场专家们（除以上专家外 ， 还有彭道泉教授、郭艺芳教授、施仲伟教授、唐熠达教授及刘静教授等）围绕后他汀时代的心脑血管残余风险管理进行了激烈讨论 ， 精彩纷呈 。 智慧的碰撞 ， 我们下期来呈现！
资料：
[1]动脉粥样硬化患者甘油三酯升高的管理中国专家共识.《中华全科医学》.2019,17(5):709-713.
[2]BhattDL,StegPG,MillerM,etal.NEnglJMed.2019;380:11-22.BhattDL.
【后他汀时代，如何做好心血管残余风险管理？丨2020 ACC 中美对话】[3]BhattDL,StegPG,MillerM,etal.JAmCollCardiol.2019;73:2791-2802.


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