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徐松涛：螺旋上升的肺癌治疗

徐松涛：螺旋上升的肺癌治疗
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编者按
随着日渐丰富的诊疗方案让EGFR突变肺癌患者和主管医生有了更多选项 ， 我们渴望参透每一项治疗手段的使用时机及其适应证 ， 以期肺癌患者获得更长、更好的生存期 。
为此 ， AME出版社联合阿斯利康公司合办“肺癌患者的全程管理系列专访” ， 与十余位胸外“大咖”面对面 ， 谈天说地 ， 共襄思想盛宴 。
徐松涛：螺旋上升的肺癌治疗1999年 ， 正感叹着前辈的开胸技术出神入化的徐松涛大概想不到 ， 二十年后 ， “胸腔镜微创”“三代TKI”“免疫治疗”才是肺癌治疗领域的关键词 ， 而他成为了一名时刻关注着肺癌治疗研究进展 ， 只愿未来能把肿瘤一探究竟的外科医生 。
成长：外科医生≠开刀匠
徐松涛的成长一路顺应着微创技术的发展步伐 。 1994年 ， 他考上了著名胸外科专家仇德惠教授的研究生 ， 成了复旦大学附属中山医院（下文简称中山医院）胸外科的一员 ， 那时也正是微创技术的萌芽阶段 。
从开胸手术的手术入路起 ， 中山医院胸外科很早就开始了手术微创化的研究 。 最早的时候 ， 徐松涛便参与过仇德惠教授的“中断肋骨剖胸切口”研究 。 后来王群教授从美国回来 ， 研究了“保留肌肉剖胸切口” 。 随后中山医院开始引入胸腔镜技术 ， 从多孔缩减到单孔 ， 从肺小结节、肺段切除做到全肺切除 。
“年轻的时候 ， 真的很沉迷于手术技术的创新和精进 。 然而 ， 当我们花了二十多年做到单孔胸腔镜 ， 还是会遇到这样的情况：手术做得很满意很完美 ， 但术后没多久就出现复发转移 。 作为外科医生 ， 遇到这种情况 ， 我们首先反思手术环节有无纰漏 ， 排除这些可能性后 ， 我们开始思考这样的结果是不是跟患者肿瘤本身的生物学行为有关 。 ”自然而然地 ， 他想透过这些现象去看看肿瘤的本质 ， “所以近阶段 ， 我们开始更专注肿瘤的发生发展及其复发转移 。 ”
今年已是徐松涛当外科医生的第26个年头 ， 他愈发感受到 ， 要成为一个好医生 ， 不能只满足于当个开刀匠 。 震撼：靶向药的奇迹徐松涛对靶向药最初的印象来自一次医疗奇迹 。
回到1994年 ， 那年靶向药吉非替尼在国内还处在临床试验阶段 。 在上海医科大学（现复旦大学）的校园里 ， 有一位以修鞋为生的年轻人 ， 当年还在念书的徐松涛亲切地叫他“小皮匠” 。 “小皮匠”不过三十左右的年纪 ， 那年被诊断为广泛期小细胞肺癌 。 “现在我们知道吉非替尼一般是不适用于小细胞肺癌的 ， 但那时候大家都还不懂靶向药的作用机制 ， 临床试验也是非选择性的 ， 所以他很幸运地入组了临床试验 ， 用了当时在国内还没正式上市的吉非替尼 。 ”徐松涛回忆道 。
奇迹就这样发生了 。 据2019年CASPIAN研究的最新进展 ， Durvalumab联合SoC含铂化疗方案首次实现广泛期小细胞肺癌中位总生存期（OS）达到13个月 ， 但20多年前 ， 不符合吉非替尼适应证的“小皮匠”却在入组后足足活过了6年 ， 最终因脑转移去世 。
这个结果让徐松涛和身边的同事都感到震撼：“我们从中看到了靶向药惊人的效果 。 但那时候我们都还搞不明白靶向药到底对哪些患者有效 。 ”那时候靶向治疗还是一个很新的概念 ， 他们只知道这是作用于EGFR受体的一个抑制剂 。 “但EGFR受体有很多表现 ， 比如基因过表达 ， 不同位点的突变等 ， 不知道到底是落在哪个点上 。 ”
在经过近十年大量的临床研究后 ， 这个问题才终于有了答案：主要作用于19外显子的缺失突变和21外显子L858R插入突变 。 “在那之前 ， 我们只总结出了一些临床标准 ， 比如不吸烟的亚裔女性肺腺癌患者比较有机会在靶向药中获益 。 ”这让他想起了另一个奇迹 。
2010年前后 ， 徐松涛就收治过这样一位符合临床标准的晚期肺腺癌女患者 。 当时诊断技术远不如现在精确 ， 他是在术中才发现患者已经胸膜腔播散 。 “还算幸运的是我们当时是做的胸腔镜手术 ， 刚打了洞 ， 一观察到有胸膜腔播散 ， 已经无法手术根除 ， 我们就给患者做了穿刺 ， 明确了病理诊断 ， 然后转用当时比较先进的射频消融技术 ， 先把患者的原发灶毁损 。 ”但射频消融是姑息性治疗 ， 在后续治疗方案制定中 ， 因为患者对化疗非常恐惧 ， 身体也很虚弱 ， 于是徐松涛向她推荐了吉非替尼 。
“当时也没有基因检测 ， 但这位患者的治疗效果出乎意料地好 。 那时无进展期超过5年就算是治愈了 ， 她说能过5年就请我吃蛋糕 。 ”后来 ， 徐松涛真的吃到了这位患者送来的蛋糕 。 回顾：历史总是螺旋式上升正是这接二连三的奇迹 ， 让徐松涛对靶向治疗产生了好奇 。 但那时候靶向治疗还是一个有很多未知的领域 ， 靶点不明便是临床医生的主要困惑之一 。 “当时我对靶向药临床应用前景还是比较迷茫的 ， 作用机制不明确 ， 诊断技术也很欠缺 ， 费用也昂贵 。 ”这些障碍让徐松涛对靶向药抱着希望与期待的同时 ， 还是理智地选择保持观望态度 。
“以我当时的知识 ， 我无法凭自己的能力搞清楚靶向药的作用机制 ， 所以其实挺矛盾的 ， 一边跟进着国际上最新的进展 ， 期待有更明确的结果 ， 一边也会在没有其他合适选择时 ， 很谨慎地给有条件的又符合当时总结出来的临床标准的患者推荐尝试靶向药 。 ”
在医疗上 ， 他一直坚持一个原则：在给患者推荐治疗方法时 ， 应首先推荐有适应证的方案 ， 当没有合适的选择或患者因个人意愿不愿接受时 ， 再按证据级别从高到低建议有指南推荐的治疗方案 。
在他看来 ， 看病是一个医患双方互动的过程 ， 医生以自己的专业和经验向患者提供治疗方案的数据和证据 ， 患者在充分了解并理解这些信息 ， 做出适合自己的选择 。 “当时靶向药还没有适应证 ， 但已经有一些指南推荐 ， 有一定的证据级别 ， 也总结出了一些临床标准 。 所以像之前提到的那位晚期肺腺癌女患者 ， 我就可以向她推荐靶向治疗 。 ”
徐松涛认为 ， 每一个新事物的出现 ， 都会伴随着质疑和困惑 ， 需要积累和发展的时间和过程 ， 近年炙手可热的免疫治疗也是如此 。 “免疫治疗的出现 ， 让晚期肺癌患者第一次有了治愈的希望 ， 这是从未有过的 ， 但我们现在在这个领域还有很多未知问题待解决 ， 情况跟当年靶向治疗很类似 ， 历史总是螺旋式上升的 。 ”
回顾这近二十年 ， 在手术技术、放射治疗、药物治疗“三驾马车”的齐头并进下 ， 肺癌患者的总体生存有了前所未有的提高 。 “或许未来在肿瘤治疗上 ， ‘无创’的药物终会完全取代‘有创’的手术 。 这符合生理规律 ， 也符合历史规律 。 最典型的是肺结核和消化性溃疡 ， 现在结核外科几乎不存在了；有了质子泵抑制剂以后 ， 主要治疗消化性溃疡的胃大部切除术也很少见了 。 ”徐松涛笑着展望道 ， “我想人类彻底攻克癌症那天 ， 肿瘤外科或许也就跟着消亡了 。 ”反思：我们的工作还不够细徐松涛对肿瘤药物的好奇和关注 ， 以及他一贯的严谨细致也被胸外科主任王群教授看在眼里 。 2012年 ， 中山医院加入了由广东省人民医院吴一龙教授牵头的CTONG1104“吉非替尼对比长春瑞滨联合顺铂作为术后辅助治疗在病理证实为II-IIIA期（N1-N2）伴EGFR敏感突变非小细胞肺癌疗效的国内、多中心、随机、开放III期临床研究” ， 王群教授选择了徐松涛作为分中心的sub-PI ， 负责具体工作 。
“我也记不清是我主动请缨还是王主任先提起 ， 但我本身对这个就很感兴趣 ， 所以很愿意接下这个工作 。 ”这并不是一份轻松的工作 ， 胸外科医生对临床研究过程的生疏和临床工作的饱和 ， 让徐松涛吃了不少苦头 ， 但他把这些挫折一一转化为宝贵的经验 ， 再反馈到临床工作中 。
在临床研究这个熟悉又陌生的领域里打磨了一番 ， 向来以耐心细致被患者交口称赞的徐松涛发现 ， 自己过去的临床工作还是做得不够细 。 “我们平时是在缺乏外界监督的环境下工作的 ， 所以有些细节容易被忽略 。 比如 ， 肺癌的根治性切除是有明确定义的 ， 要有三组以上纵隔淋巴结 ， 最高组淋巴结为阴性 。 但在人体内 ， 淋巴结并没有肉眼可见的分界线 ， 从外科角度来说 ， 整块完整地切除比分组切除要更好 。 所以外科医生要在切除后把淋巴结分组再交给病理科 ， 患者的病理分期才能更准确 。 ”
“过去我们觉得这么做意义不算太大 ， ”但临床试验对此有很严格的要求 ， “例如右肺切除手术 ， 是第二组淋巴结转移还是第四组淋巴结转移 ， 结果是不一样的 。 在解剖学上 ， 我们以无名静脉来区分第二组和第四组淋巴结 。 淋巴结整体切除后 ， 无名静脉以上淋巴结放在第二组 ， 以下放第四组 。 如果在第二组发现转移的癌细胞 ， 那就不能定义为根治性切除 ， 患者将不能入组要求根治性切除的临床试验 。 ”
在一个庞大的多中心临床试验中 ， 往往不仅仅只有外科医生这一种角色 。 跟CRO（合同研究组织 ， ContractResearchOrganization）、CRA（临床监查员 ， ClinicalResearchAssociate）、CRC（临床研究协调员 ， ClinicalResearchCoordinator）这些大部分都是非临床医学出身的其他领域专业人士打交道 ， 也让他深刻感受到临床试验几近“刻板”的严谨 。 “比如肝功能指标 ， 标准是40 ， 患者的结果是41 ， 在临床医生看来 ， 这数据对治疗决策没有太大意义 ， 但临床试验标准很明确 ， 没有模糊的空间 。 ”
2013年 ， 徐松涛还在天津医科大学肿瘤医院王长利教授牵头的EVAN研究——“评估厄洛替尼对比顺铂联合长春瑞滨方案用于伴有表皮生长因子受体19或21外显子活化突变的ⅢA期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗疗效及安全性的Ⅱ期多中心随机对照临床研究”中 ， 负责中山医院分中心的具体工作 。 身兼两职下 ， 他也感受到了人们对临床试验的观念变化 。
“以前患者一听临床试验 ， 就觉得是当小白鼠 ， 很害怕很抗拒 ， 甚至我们医生对临床试验的认识都有很多误区 。 其实临床试验有着非常严格的伦理规范 。 ”他强调 ， 临床试验的首要前提是不牺牲患者的利益 ， 并用“或许带来好处 ， 至少没有坏处”形容了临床试验对患者的影响 。
随着观念的转变 ， 临床试验逐渐成为了很多患者渴望抓住的“最后一根稻草” 。 在跟患者的沟通中 ， 他也学会了如何抚慰患者焦虑的心 。 “就把这当成是锦上添花的事 ， 因为哪怕用的是安慰剂 ， 起码不会有害处 。 而且 ， 试验药物是风险和获益并存的 ， 理论上来说也可能存在我们还不清楚的不良反应 ， 不能只想着好处 ， 也要考虑到风险 。 ”
临床：慢一点也没关系从医这么多年 ， 最让徐松涛自豪的还是看着自己负责的患者一点点好转 ， 为此工作再细致一点 ， 花再多的时间 ， 他都觉得很值得 。 “我负责我们分中心所有入组患者的数据管理 ， 每当我从数据上看到 ， 我主刀的患者总的来说最终治疗结果是最好的 ， 虽然这一点点数据差别甚至没有统计学意义 ， 可能只是因为我管理得更细致一点而已 ， 但这也让我感到非常自豪 。 ”
在他看来 ， 患者是看不完的 。 与其在同一时间内看尽可能多的患者 ， 他更愿意在每一个患者身上花更多一点时间 。
每天早上6点不到 ， 徐松涛就起床了 。 7点前 ， 他要赶到医院 ， 开始一天的工作 ， 先是病例讨论或学术讨论 ， 然后抓紧时间查房 ， 紧跟着是门诊或者手术 。 他每周有两次半天的门诊 ， 8点是医院规定的门诊开始时间 ， 他一般会争取再提早20到30分钟到达门诊办公室 。 “这样早来的患者可以先看 ， 因为我看得比较慢 。 ”但即便如此 ， 他也总是要到午后才能看完当天所有的患者 。 “而且在科室里 ， 我的诊疗数量也不是最多的 。 ”
“医生在做治疗决策的时候就是在疗效、安全和费用之间踩跷跷板 ， 在三者间找到平衡点 ， 帮助患者选择最适合的治疗方案 。 ”当患者陷入两难 ， 或难以充分理解治疗方案的时候 ， 医生要根据患者的社会经济情况及个人意愿 ， 帮患者平衡治疗方案 ， 这要求医生对患者要有足够的了解 。 “我们面对的患者是活生生的人 ， 有时候也要关注到他们的心理需求 ， 通过建议和沟通帮他们下定决心 。 临床上我也遇到过很纠结的患者 ， 又要效果好 ， 又要没副作用 ， 又要便宜 ， 但这是无法完全满足的 ， 只能是相对地为患者推荐更符合他们需求的治疗方案 。 ”
过去 ， 很多患者一确诊是肺癌就会选择放弃治疗 。 “那时候患者都是怕花了钱受了罪 ， 最后‘竹篮打水一场空’ ， 但这些年医疗技术发展得非常快 ， 相应的 ， 患者的观念和认识也改变了很多 。 ”他也很欣慰地看到越来越多的患者开始更注重生活质量 。
常年朝七晚八工作的徐松涛 ， 每天起床的第一个念头就是赶紧去上班 。 对他来说 ， 所有经手的手术都安全顺利 ， 管理的患者都情况稳定 ， 没有出现任何意外 ， 一切都井井有条 ， “如果晚上还能正常回家吃上晚饭 ， 不用在医院叫盒饭 ， 那就是最理想不过的一天了” 。 未来：初心不改如果能去未来 ， 徐松涛最想知道的不是未来医学的发展境况 ， 而是后人对他们现在努力奋斗的事业的定义和评价：“我这个人就是有点矛盾 ， 比较务实理智 ， 但又对新事物很感兴趣 。 所以我更想看看我们现在的三代TKI在一线治疗的结果；免疫治疗在肿瘤治疗上的最终意义和地位；人工智能是不是真的给医学带来革命性变化 。 总的来说就是我们现在的新技术到底在多大程度上改变了整个医疗行业 。 ”
立足现在 ， 他依然记得念书时在《高级外科学》这门课上拿到满分时的满足感：“我还是不改初心 ， 专注我的临床工作 ， 但比起一个纯粹的开刀匠 ， 我更想成为一个为患者考虑得更周全的外科医生 ， 不奢望能像老前辈那样成为哲学家 ， 但至少向着医学家的方向努力 。 ”
徐松涛：螺旋上升的肺癌治疗
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图.国外同行观摩徐松涛的胸腔镜手术（右三为徐松涛）
对话·徐松涛||
AME：您觉得肺癌患者的全程管理应该是怎么样的？
徐松涛：理想的全程管理肯定是从诊断开始 ， 各相关科室医生都共同参与 ， 直到患者痊愈或死亡 。 这在实际工作中很难实现 ， 现在肺癌的治疗效果越来越好 ， 患者的中位OS越来越长 ， 同一时间内医生需要管理的患者就越来越多 ， 时间和精力都难以胜任 。 所以我认为 ， 目前还是各司其职 ， 外科医生的重点还是外科治疗 ， 从诊断开始 ， 外科医生就要加入到可手术患者的治疗中 ， 从新辅助治疗到术后的辅助治疗和随访监测 ， 都属于外科医生应该全程参与的环节 。
AME：患者的全程管理需要多学科协作 ， 在实际临床工作中应该如何开展合作？
徐松涛：多学科治疗最重要的目的是为了避免某一学科的医生因为自身专业知识的局限 ， 而导致诊疗出现偏差 。 所以各个学科医生根据自身的临床经验和专业知识 ， 结合起来提供证据 ， 提高了证据级别 ， 更能确保诊疗的准确性 。 我们经过多次的讨论 ， 各科医生对某个病情的处理会达成共识 ， 最大程度地修正了诊疗偏差 ， 那相似的病例就可以不再重复讨论 。 所以在MDT开展的初级阶段 ， 我们需要讨论的病例比较多 ， 之后各科医生有了共识 ， 遇到相似患者不会出现决策偏移 ， 就只需要针对新出现的特殊病例进行讨论 。
AME：您曾说过针对复发脑转移应该延长监测时间 ， 为什么呢？
徐松涛：过去“化疗时代” ， NSCLCIIIA期患者术后中位复发时间在1年左右 ， 从临床经验上看 ， 多数患者会在两年内复发 。 所以我们的随访监测时间一般是两年 ， 两年内不复发的话 ， 再复发的概率就比较低 ， 五年不复发就可以算作基本治愈 。 但随着靶向药 ， 特别是三代TKI奥希替尼出现 ， 它对脑转移的控制效果比较好 ， 降低了复发概率 ， 延长了RFS（无复发生存时间） ， 所以相应的监测随访时间也应该延长 ， 这样才不会耽误患者复发后的治疗 。
AME：您还说过 ， 对患者的监测重点也要有所区别 ， 应如何区别？
徐松涛：我们现在知道 ， EGFR突变阳性或者ALK突变阳性的患者有比较高的脑转移风险 ， 所以即便现在国内外指南都还没有足够证据把定期磁共振成像检查推荐为肺癌患者的常规术后监测手段 。 但据我临床观察 ， 对这部分突变阳性的患者 ， 即使没有症状 ， 也有必要每年做一次磁共振成像筛查 。 越早干预 ， 越能提高治疗效果 ， 有助于延长患者生存时间 。
专家简介
徐松涛
【徐松涛：螺旋上升的肺癌治疗】徐松涛 ， 男 ， 1994年毕业于上海医科大学（现复旦大学上海医学院） ， 在复旦大学附属中山医院胸外科工作至今 。 现任国际肺癌研究协会（IASLC）会员 ， 海峡两岸医药卫生交流协会胸外科专委会委员 ， 中国医促会肺癌预防与控制分会肺癌微创诊断与治疗学组委员 ， 福建省海峡医药卫生交流协会闵赣胸外科协作组副主任委员 ， 福建省医学会胸外科分会委员 ， 上海市中西医结合学会胸外科专委会委员等职务 。 参与制定“2018版中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南”和“2019年中国临床肿瘤学会、中国抗癌协会肺癌专业委员会《早期肺癌围术期治疗专家共识》” 。


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