病毒@清华等团队：发现新冠病毒抑制剂( 二 )
两万多个基因筛选：蝙蝠与人类的病毒感染机制有何不同？
基于以上背景 ， 研究团队建立了第一个蝙蝠（黑妖狐蝠 ， Pteropus alecto）的全基因组CRISPR敲除文库并完成了黑妖狐蝠肾上皮细胞（PaKi细胞）的流感病毒感染的全基因组CRISPR筛选 ， 从中找到了20多个病毒复制所依赖的宿主因子（图一） 。
与此同时 ， 杜克-新加坡国立大学医学院的王林发课题组用RNA干扰（RNAi）的方法进行了蝙蝠细胞针对腮腺炎病毒感染的筛选 ， 找到了数十个病毒依赖的宿主因子 。
通过对两个课题组的筛选结果进行比较 ， 研究团队发现其中都包括细胞内吞作用和蛋白分泌通路的重要基因 ， 这些跟人类细胞的病毒感染是类似的 ， 说明蝙蝠细胞和人类细胞的病毒感染对这些通路的依赖是保守的 。
除此之外 ， 两组筛选都发现了一个共同的新的宿主基因MTHFD1 。 MTHFD1编码亚甲基四氢叶酸脱氢酶 ， 是DNA和RNA的组成成分嘌呤碱基从头合成的重要代谢酶 。
非常有意思的是 ， 以前的工作在人体细胞的全基因组筛选病毒宿主因子都没有发现MTHFD1 。 进一步的研究发现蝙蝠细胞的MTHFD1表达水平比人类相应组织的细胞要低很多 ， 这可能和蝙蝠适应飞行生活的生理变化有关 。
总体来说 ， 研究团队通过对蝙蝠细胞的两万多个基因进行系统全面的筛查 ， 确定了数十个病毒复制所依赖的关键蝙蝠基因 。 这些基因在蝙蝠和人类中功能是保守的 ， 但是基因表达水平的物种差异可能决定了病毒感染的不同的病理结果 。
发现抑制剂carolacton
研究团队进一步发现 ， RNA病毒包括腮腺炎病毒、马六甲病毒、寨卡病毒等都对MTHFD1的缺失非常敏感 ， 而MTHFD1的抑制剂carolacton对于上述病毒的复制有非常强的抑制作用 。 这个现象在蝙蝠和人类细胞都很显著 。
Carolacton是一种天然产物 ， 被作为抗生素候选分子用于抑制细菌的菌膜生成 。
令人欣喜的是 ， 通过与中国疾控中心合作 ， 研究团队发现carolacton也能有效的抑制新冠病毒在人体细胞中的复制 ， 而且抗病毒有效浓度远远低于细胞毒性浓度 ， 展示出了良好的成药性 。
蝙蝠的基因筛查导致了MTHFD1这个全新的抗病毒药物靶点及carolacton这个抗病毒小分子的发现 。 这个结果也提示我们可以从研究蝙蝠的病毒感染机制中学习到如何应对病毒感染 。
文章图片
蝙蝠细胞的全基因组CRISPR筛选找到一个RNA病毒复制的关键宿主因子MTHFD1 ， 其抑制剂carolacton能有效抑制新冠病毒在灵长类动物细胞系中的复制 。
据悉 ， 研究团队后续将在动物感染模型上进一步对carolacton及其衍生物的抗病毒功能进行临床前测试 ， 希望能将其作为一种广谱抗病毒药物早日推向临床 。 MTHFD1相关的基因对病毒的影响及其药物靶向的研究也有望提供更多的候选药物分子 。
另外 ， 研究团队前期建立的全基因组筛选系统也将在针对蝙蝠的其它组织细胞 ， 特别是免疫细胞的研究中发挥巨大作用 ， 帮助研究者继续探寻蝙蝠的更多的奥秘 。
推荐阅读
- 美媒：新冠病毒阴谋论头号攻击目标——与特朗普唱反调的比尔·盖茨
- 美国土安全部：疫情下，恐怖分子或对杂货店、病毒检测点下手
- 【新华社】比利时新冠疫情事务发言人驳斥病毒源于实验室谣言
- 中新网@法国科学界人士指出新冠病毒并非人工制造
- 『中新网』山西26家机构向社会提供新冠病毒检测服务
- 【推荐】“令人不齿！“驻俄大使怒批个别中国人闯关回国输入病毒
- #推荐#英外相竟逼问中国“病毒源头”？还这么说！有人撺掇拿华为“算账”
- [牛津]新冠病毒让牛津英语词典提前更新了
- 美官员再质疑新冠病毒起源，美媒：满足政客需要的“阴谋论”
- 「推荐」无视科学，诺奖得主竟称新冠病毒源于武汉实验室？法国总统府打脸