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热心肠先生：靠谱吗？，2016年“死”过一回的Seres说今年要翻身( 二 )


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SER-109：是浮是沉？
SER-109是一种口服给药的粪菌胶囊 ， 内含从经筛选的健康人供体中获得的50种厚壁菌门细菌的孢子 ， 旨在恢复肠道菌群的平衡 。 该药物的可能机制是通过改变菌群组成 ， 提高菌群产生的胆汁酸含量 ， 从而抑制艰难梭菌的生长 。
之前我们提到这种药物在I期临床试验中效果极佳 ， 在该临床试验中 ， 参与试验的30名CDI复发患者中 ， 29名（97%）达到8周方案所定义的终点 。
在此基础上 ， Seres公司信心满满地于2016年开展了II期临床研究 。 II期研究是一项在美国36个中心进行的多中心、随机、安慰剂对照研究 ， 共纳入89名患者 ， 为期24周 。 但是不幸的是 ， 该试验中期结果宣告失败 ， 未能达到主要疗效终点 。
该II期临床研究将CDI复发定义为连续2天或更长时间的腹泻 ， CDI测试阳性且需要抗生素治疗 。
具体的实验结果如下：接受SER-109的受试者中44%（26/59）发生了CDI复发 ， 而接受安慰剂的受试者中53%（16/30）发生了复发 。 与SER-109组相比较 ， 安慰剂组CDI复发的相对风险没有统计学意义 ， 也就是SER-109与安慰剂没有区别 。
尽管在II期临床中受到了巨大的挫折 ， 但是Seres公司并没有死心 。
2017年1月31日 ， 该公司宣布了SER-109第二阶段研究分析的主要发现 ， 总结了2点导致临床失败的原因 。
【热心肠先生：靠谱吗？，2016年“死”过一回的Seres说今年要翻身】第一个原因可能是由于PCR检测不准确 ， 导致患者及其复发的鉴定存在误诊 。
第二个原因则与剂量有关 。 Seres公司对I期和II期患者的粪便样本进行了宏基因组测序 ， 结果表明I期中接受更高剂量的受试者在治疗1周后的效果更好 ， 这可能说明II期研究中的使用剂量不是最佳选择 ， 从而导致II期疗效不理想 。
因此 ， 该公司认为可能是由于某些患者的SER-109剂量不理想导致结果失败 。
另外 ， Seres公司也检查了SER-109的生物活性 ， 具体通过患者微生物组的变化和胃肠道下游的生物学效应来衡量 。
结果表明 ， 与安慰剂组相比 ， SER-109治疗的患者中形成的共生孢子的细菌种类更加丰富 ， 且具有统计学意义 ， 表明SER-109成功植入并具有生物学活性 。
基于此 ， Seres公司与FDA经过反复商榷后决定重启SER-109的临床试验 ， 并调整了方案 。
2017年年底 ， Seres公司宣布启动SER-109的临床III期试验ECOSPORIII 。 该试验计划招募320例CDI患者 ， 并进行SER-109和安慰剂1∶1的双盲实验 。 同时 ， SER-109的剂量将增加到原来的10倍 ， 并在给药8周后进行疗效评估 ， 但是安全性评价会持续24周 。
不过该试验尚未有结果 。 根据近期发布的2019年第四季度和全年公司简报 ， ECOSPORIII研究的注册已完成95%以上 ， 目前正在188名CDI患者中评估SER-109的疗效和安全性 。 预期在2020年中期报告ECOSPORIII的主要数据 。
因此 ， 2020年可能将决定该药物的结局究竟是好事多磨还是竹篮打水 。
热心肠先生：靠谱吗？，2016年“死”过一回的Seres说今年要翻身
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多款药物 ， 多个合作者
不过有意思的是 ， 目前Seres官网上的产品管道概览一栏 ， 放在第一位的候选药物并非SER-109 ， 而是一款治疗溃疡性结肠炎（UC）的微生物药物 ， 被命名为SER-287 。
SER-287也是一种口服药物 ， 内含复杂多样的细菌孢子 。
目前 ， SER-287已经完成了1b期安慰剂对照研究试验 。 该试验纳入58例现有疗法失败的轻度至中度UC患者 ， 研究结果表明 ， SER-287给药导致的临床缓解率和内窥镜评分均称呈现剂量依赖性 ， 并显示出非常有利的安全性 。
该药物已获得FDA授予的“孤儿药”称号 。 并在去年3月 ， Seres公司宣布将开始SER-287的2b期研究 。


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