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凯林、拉特克利夫和塞门扎的发现不仅揭示了动物细胞如何感知和适应氧气变化的基本生命科学问题，也为贫血、癌症等疾病治疗提供了新的思路。

北京时间2019年10月7日，瑞典诺贝尔奖委员会在斯德哥尔摩宣布，美国哈佛医学院的威廉·凯林（WilliamKaelin）、英国牛津大学的彼得·拉特克利夫（PeterRatcliffe）和美国约翰霍普金斯大学的格雷格·塞门扎（GreggSemenza）共同获得2019年诺贝尔生理学或医学奖，三人的获奖理由是“发现细胞如何感知并适应不断变化的氧气供应” 。

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2019年诺贝尔生理学或医学奖得主威廉·凯林（William Kaelin）、彼得·拉特克利夫（Peter Ratcliffe）和格雷格·塞门扎（Gregg Semenza）， 2016年三人曾获得拉斯克医学奖。（资料图/图）

围绕“氧气”做文章

众所周知，氧气对动物和人类维持生命至关重要，而氧气如何参与生命活动，动物和人类的细胞又是如何感知和适应氧气的变化，则是科学家为之痴迷的研究方向。

南方周末@“氧”吾浩然之气 | 2019诺贝尔奖·生理学或医学。德国生理学家奥托·瓦尔堡（OttoWarburg）发现呼吸酶的性质和作用方式，获得1931年诺贝尔生理学或医学奖。比利时科学家科尔内耶·海曼斯（CorneilleHeymans）则因为发现颈动脉如何感知血压和血氧含量，并将这些信息传递给大脑，以控制呼吸频率，获得了1938年诺贝尔生理学或医学奖。 1962年，英国剑桥大学的马克斯·佩鲁茨（MaxPerutz）和约翰·肯德鲁（JohnKendrew）因为破解可运输氧气的肌红蛋白和血红蛋白结构，共享了当年的诺贝尔化学奖。

20世纪初，科学家已观察到哺乳动物机体能感知低氧环境，并通过更多地分泌促红细胞生成素（EPO），以生成更多的红细胞来缓解体内氧气的缺乏，但是对于氧气在其中扮演何种角色知之甚少。

上世纪九十年代初，正在约翰霍普金斯大学医学院从事博士后研究的塞门扎和同事在研究贫血小鼠的肝脏和肾脏细胞EPO基因表达情况时，发现了位于EPO基因附近的一小段DNA是介导EPO基因对氧气浓度适应性反应的关键因素。随后不久，拉特克利夫博士的团队也证实这种氧气感知机制几乎存在于哺乳动物的所有细胞中。

两个团队进一步研究发现，这个DNA片段能结合一些转录因子，他们将其称为低氧诱导因子（HIF），并纯化出来可相互结合的两种转录因子，分别为HIF-1α和ARNT 。随后他们还发现在氧气充足的情况下，细胞中的HIF-1α含量很低，表明其降解速度加快。当氧气不足时， HIF-1α含量则会显著上升，进而刺激EPO分泌量增加，而且将这个DNA片段插入到其他基因附近时，受到低氧的刺激也能提高这些基因的表达水平。

接下来，科学家又提出了新的问题：是什么在驱动HIF-1α的降解呢？此时，哈佛医学院的威廉·凯林正在研究一种家族遗传性综合征，即vonHippel-Lindau病（VHL病），这种遗传病导致一些癌症发病率显著增加，却意外发现HIF-1α降解之谜。原来， VHL基因正好编码一种抑制肿瘤发生的蛋白，一旦VHL基因发生突变， VHL抑癌蛋白功能丧失，容易刺激细胞的癌变，而EPO等易受低氧调控的基因则出现异常高表达，如果将正常的VHL基因转入肿瘤细胞，低氧调控基因的表达水平则会恢复正常。

看到凯林团队的研究成果，拉特克利夫和同事随即跟进，证实正常的VHL蛋白对于HIF-1α的降解至关重要。 2001年，凯林的团队和拉特克利夫的团队在《科学》杂志上背靠背发表两篇论文，揭示在氧气含量正常时， HIF-1α蛋白的两个脯氨酸位点在氧分子的协助下，通过脯氨酸羟化酶催化发生羟基化修饰，正常的VHL随之与羟基化的HIF-1α蛋白，加速了后者的降解。

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氧气对动物和人类维持生命至关重要。（资料图/图）

拉斯克奖再成“诺奖风向标”

南方周末@“氧”吾浩然之气 | 2019诺贝尔奖·生理学或医学。威廉·凯林、彼得·拉特克利夫和格雷格·塞门扎的发现不仅揭示了动物细胞如何感知和适应氧气变化的基本生命科学问题，也为贫血、癌症等疾病的治疗提供了新的思路，此次获得诺贝尔生理学或医学奖实至名归。这也是第110届诺贝尔生理学或医学奖，该奖从1901年开始颁发，目前奖金是900万瑞典克朗（约合646.7万人民币），三人平分。

早在2016年，威廉·凯林、彼得·拉特克利夫和格雷格·塞门扎就一起荣获了艾伯特·拉斯克医学奖。该奖项由美国商人艾伯特·拉斯克和他的妻子玛丽·拉斯克名下的拉斯克基金会出资设立，从1945年开始，每年举办一届，奖励基础医学或临床医学领域的重大突破。据《科学》杂志统计，有近90%的拉斯克奖得主最终获得了诺贝尔奖，拉斯克医学奖也被称为诺贝尔奖的“风向标” ，比如2015年诺贝尔生理学或医学奖得主、中国科学家屠呦呦， 2018年诺贝尔生理学或医学奖得主詹姆斯·艾利森和本庶佑均都曾获得过拉斯克医学奖。

为疾病治疗带来新希望

在威廉·凯林、彼得·拉特克利夫和格雷格·塞门扎的引领下，越来越多的科学家投身到氧气感知机制研究领域，使得人们对哺乳动物细胞如何适应不同的氧气水平有了更清晰的认识。比如人类和一些动物如何适应高海拔，如何根据氧气感知机制对免疫系统与其他生理活动进行微调，胎儿发育过程中如何通过氧气感知机制控制正常的血管形成和胎盘发育，等等。

更令人期待的是，氧气感知机制相关研究已经扩展到疾病机理和治疗研究上。比如，科学家研究发现，肿瘤细胞的HIF过量表达，不仅能够刺激产生促进红细胞合成的EPO ，还产生促进细胞摄入葡萄糖的葡萄糖转运蛋白以及促进血管生长的血管内皮生长因子，以缓解肿瘤细胞过度生长造成的缺氧和能量不足等问题。

2004年，美国基因泰克公司开发的靶向肿瘤血管内皮生长因子的抗癌药物贝伐单抗（Avastin）获准上市，其主要功能是抑制肿瘤内血管生长，以“饿死”和“憋死”肿瘤，主要用于治疗直肠结肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌和卵巢癌等癌症，全球市场销售额已达70亿美元。

不过，目前科学家正在开发针对HIF-1α过量表达的小分子抑制剂，包括抑制HIF-1α的mRNA产生、抑制HIF-1α蛋白翻译、促进HIF-1α降解、抑制HIF-1α和ARNT二聚体形成、阻止HIF-1α结合DNA等不同思路。美国Enzon制药公司开发了一种抑制HIF-1α基因mRNA产生的反义核苷酸药物EZN-2698 ，临床前试验和临床I期试验表明，该药可作为成人难治性晚期实体瘤患者的潜在药物。一些抑制HIF-1α蛋白翻译的小分子药物则已成功通过III期临床试验，并获得FDA上市批准，可用于治疗转移性肾细胞癌。

南方周末特约撰稿汤波