「环球网」权威解读来了！为什么他们获得了2019诺贝尔生理学或医学奖？诺贝尔医学奖|科学|生理学|红

科技日报采访人员房琳琳何屹实习生张临谦

今年诺贝尔奖获得者的开创性发现，解释了生命中最重要的氧气适应过程的机制。他们为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现，也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。

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氧气的化学式为O2约占地球大气的五分之一。氧气对动物生命至关重要，几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气，将食物转化为有用的能量。奥托·沃伯格（Otto Warburg）是1931年诺贝尔生理学或医学奖的获得者，他揭示出，这种转换是酶促过程。

在进化过程中，生命体发展了确保向组织和细胞充分供氧的机制。颈动脉作为大血管，包含专门的细胞，可以感应血液中的氧气含量。 1938年的诺贝尔生理学或医学奖成果发现，颈动脉体进行血氧感知后，通过与大脑直接通信来控制呼吸频率。

缺氧诱导因子（HIF）被发现

除了对低氧水平（低氧）进行颈动脉体控制的快速适应外，还有其他一些基本的生理适应性。对缺氧的关键生理反应是促红细胞生成素（EPO）激素水平的升高，这会导致红血球产量的增加（促红细胞生成）。激素控制红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人所知，但是这种过程如何由氧本身控制仍然是个谜。

格雷格·L·赛门扎研究了EPO基因，以及如何通过改变氧气含量来调节它。通过使用基因修饰的小鼠，显示了位于EPO基因旁边的特定DNA片段介导了对缺氧的反应。

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格雷格·L·赛门扎

「环球网」权威解读来了！为什么他们获得了2019诺贝尔生理学或医学奖？。彼得·拉特克利夫爵士还研究了EPO基因的氧依赖性调节，两个研究小组都发现，几乎所有组织中都存在氧传感机制，而不仅存在于通常产生EPO的肾细胞中。这些重要发现表明，该机制在许多不同的细胞类型中是通用的。

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彼得·拉特克利夫爵士

赛门扎希望确定介导这种反应的细胞成分。在培养的肝细胞中，他发现了一种蛋白质复合物，该复合物以一种依赖氧气浓度的方式与上述DNA片段结合。他称这种复合物为缺氧诱导因子（HIF）。赛门扎致力于纯化这种诱导因子，并作出了包括鉴定编码HIF基因在内的关键发现。

1995年，他发现缺氧诱导因子由两种不同的DNA结合蛋白组成，这两者分别被命名为HIF-1a和ARNT 。由此，研究人员可以着手探索整个氧传导机制的参与部分和其工作机理了。

林道氏病（VHL）竟成“合作伙伴”

当氧气水平很高时，细胞中几乎不含HIF-1α 。但是，当氧含量低时， HIF-1α的量增加，因此它可以结合并调节EPO基因以及其他具有HIF结合DNA片段的基因。

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几个研究小组表明，通常能迅速降解的HIF-1α在缺氧条件下降解减缓。然而，在正常氧气水平下，一种被称为蛋白酶体的细胞机器也会降解HIF-1α 。在这种情况下，一种小肽泛素被添加到HIF-1α蛋白中，而泛素的主要功能是标记需要分解掉的蛋白质。但泛素如何以氧依赖的方式结合HIF-1α ，仍然是一个核心问题。

答案来自一个意想不到的方向。

在赛门扎和拉特克里夫探索EPO基因调控的同时，癌症研究人员小威廉·凯林正在研究一种遗传综合征，即冯·希佩尔·林道氏病（VHL疾病）。这种遗传疾病会导致遗传性VHL突变的家庭罹患某些癌症的风险急剧增加。