[科技日报 ]世界首例基因编辑人体造血干细胞成功移植
一例与“柏林病人”（全世界唯一被治愈的艾滋病患者）相似的案例出现在北京 。 患者与“柏林病人”同患血液肿瘤兼艾滋病 ， 治疗方案同是造血干细胞移植；不同的是 ， 前者通过基因编辑的方法获得CCR5基因突变的造血干细胞 ， 而后者的突变天然拥有 。
9月12日 ， 《新英格兰医学杂志》在线发表了我国学者这项“以基因编辑技术之长 ， 补‘柏林病人’之短”的探索——北京大学生命科学学院邓宏魁教授、解放军总医院第五医学中心陈虎教授、首都医科大学附属佑安医院吴昊教授等团队合作 ， 利用基因编辑手段在人体造血干细胞中失活CCR5基因 ， 并将编辑后的干细胞移植到HIV（艾滋病病毒）感染合并急性淋巴细胞白血病患者体内产生效果 ， 这在世界上尚属首次 。
基因编辑的造血干细胞能够在患者体内存活并从“少数外来者”繁衍为“绝对多数的原住民” ， 是治愈艾滋病的关键 。
“这项研究成果是第一步 ， 它证明了基因编辑后的造血干细胞在人体中是安全的 ， 并且能够存活下来 ， 甚至有可能‘逆境繁衍’ 。 ”北京大学生命科学学院教授邓宏魁对科技日报采访人员说 ， 研究团队后续将继续提高基因编辑效率 ， 调整治疗方案 ， 以达到治愈的目标 。
“经过基因编辑的T细胞体现了更强的抗敌能力”
“研究之初 ， 我们最担心它们能不能活下来 。 ”邓宏魁说的它们 ， 指的是进行了基因编辑的干细胞 。 邓宏魁解释 ， 干细胞进入新环境其实很脆弱 ， 患者进行了清髓 ， 如果基因编辑后的干细胞难以在体内存活 ， 那么患者的生命会有危险 。
因此 ， 保险的方法是“兼有” ， 同时输入编辑的细胞和未经编辑的细胞 。
但保险的方法往往不是最有效的方法 。 陪伴进入的未编辑细胞可能阻碍编辑细胞发挥最大效能 ， 例如产生竞争 ， “由于干细胞竞争性定植的原因 ， 体内检查到的基因编辑效率会相应下降 。 ”邓宏魁说 。
未编辑细胞还有可能成为“猪队友” ， 助长病毒攻势 。 清华大学艾滋病综合研究中心主任张林琦在接受媒体采访时点评道：抗艾滋病用药暂停期间病毒反弹 ， 有可能是因为未经基因的CD4+T细胞（干细胞分化而来）为病毒的复制和反弹提供了场所 。
这是一个艰难的选择 。 最终 ， 为了最大程度上保证患者利益、临床安全 ， 团队选择了最保险的方案 ， 确保白血病治疗 。
最终的结果令研究团队欣慰 ， 在一同面临劲敌HIV时 ， 经过基因编辑的T细胞体现了更强的抗敌能力 ， 在T细胞总数量占比上从2.96%增加到4.39% ， 相当于提高了1.5倍 。
使用8种“剪刀”,提效率、防脱靶
CRISPR基因编辑技术的编辑效率和脱靶效应 ， 一直羁绊它迈向临床 。 为了使其满足临床要求 ， 邓宏魁和团队打出一套“组合拳” 。
“造血干细胞多处于‘静息态’ ， 本身是很难处理的 ， 对于其他干细胞适用的基因编辑手段 ， 对它可能不管用 。 ”邓宏魁说 ， “例如基因枪‘打靶’的方法 ， 即便将编辑的‘剪刀’放进去了 ， 可整个细胞不活跃 ， 也不会带动‘剪刀’编辑 。 ”
在先期建立经试验动物验证的技术体系基础上 ， 邓宏魁团队摸索多种条件 ， 建立能进行基因编辑的造血干细胞的预处理培养方法 ， 不仅让它“动起来” ， 还不破坏它的干性、稳态、生存能力等 。
团队尝试了8种导入“剪刀”的转染方法 ， 采用缩短编辑时间、引入配对的向导RNA策略等 ， 探索提高编辑效率、降低脱靶效率的方法 。
在真正的患者体内 ， 这些技术方案经受住了考验 。 邓宏魁表示 ， 研究结果给出了答案：基因编辑在持续性、脱靶性、有效性方面可以接受临床检验 。
外媒评价道：“这一研究暗示基因编辑技术似乎有能力进行安全、有效、精确的DNA改变 。 ”
未来一次治疗有望获得持久性疗效
“在停药4周后 ， 患者体内的HIV量出现了反弹 。 ”邓宏魁说 ， 尽管基因编辑效率是17.8% ， 但由于与未编辑细胞同时输注 ， 体内的编辑细胞占比徘徊在5%—8% 。
与“柏林病人”使用的天然CCR5突变100%的干细胞相比 ， 5%—8%显得有些势单力薄 ， 无论是输入策略还是基因编辑效率 ， 都是未来需要调整和努力的方向 。
“未来可以考虑单纯移植经过编辑的干细胞 ， 从而提高编辑后的干细胞的植入 。 ”邓宏魁说 ， 此次研究验证了安全性、可行性 ， 但仍需大幅提高基因编辑的效率 ， 以提高有效性 。
邓宏魁对编辑效率提高的工作表示乐观：近几年基因编辑技术不断发展 ， 相信很快就会有安全且更高效率的基因编辑技术体系被开发出来 。 现有方法的优化也会多方面提高效率 。 未来 ， 当基因编辑后的造血干细胞能够产生足够多的带有突变的T细胞抵御HIV时 ， 通过一次治疗便可获得持久性疗效 。
值得一提的是 ， 虽然和基因编辑婴儿事件基于相同的治疗原理 ， 即基于CCR5这一靶点 ， 用来预防HIV同T细胞结合 ， 进而阻止HIV对人体免疫系统的破坏 ， 但此次研究是治疗性临床试验 ， 同时该研究在成人身上的体细胞中进行 ， 避免了胚胎基因编辑的伦理争议 。 （科技日报北京9月15日电 张佳星）
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