著名遗传科学家李晓江：老年痴呆将来会有特效药 ▲李晓江6月26日至29日

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▲李晓江

6月26日至29日，第四届（2019）国际小型猪学术论坛暨粤港澳动物实验平台建设研讨会在江门五邑大学召开，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院李晓江教授也应邀出席了会议。本报采访人员在会议期间专访了李晓江教授。他表示，中国在大动物模型研究方面已经处于世界领先水平。虽然目前基因编辑技术取得了长足进步，但远远还未到用在人类身上的地步。

历时22年建起“猪模型”

2018年3月，李晓江教授和团队成功培育出了世界首例亨廷顿舞蹈病基因敲入猪，研究成果发表在《细胞》杂志上。这一动物模型的建立，为开发治疗亨廷顿舞蹈病的新手段提供了可靠的动物模型，也为培育其它神经退行性疾病大动物模型提供了技术范本。

李晓江教授介绍说，亨廷顿舞蹈病、老年痴呆症、帕金森病等都属于神经退行性疾病，是由神经细胞死亡导致神经退行性疾病发生。早在1996年他和妻子开始了亨廷顿病的研究。一开始，他和西方学者一样，试图建立小鼠模型，但小鼠模型并不能表现出像病人脑中一样的典型神经细胞死亡，在小鼠模型中有治疗效果的药物在临床上对患有神经退行性疾病的病人却无效。并且，小鼠的年龄通常只有2-3年，而人的年龄能达到七八十年。

随后，李晓江教授将动物模型的对象选择了较大的动物猴子。通过将外源性的突变基因引入猕猴体内，他们成功建立了国际上第一只转基因亨廷顿疾病猴模型，但实验中的转基因猴子基本在出生后较短时间内死亡且无法传代。

李晓江教授后来选择猪来建立动物模型。因为猪为多胎动物，具有较短的繁殖周期，并且成本比猴子低，并且不存在伦理风险。为了建立能更准确模拟亨廷顿疾病的动物模型， 2014年，李晓江团队尝试将人突变的亨廷顿基因插入到猪的内源性亨廷顿基因的表达框中。李晓江说，因为亨廷顿疾病是因内源性基因突变而造成的，如果直接把猪的内源性基因改变为突变基因，猪的病理变化应该与病人的病理状态更接近。

但这并非易事。团队成员大约筛查了一千多个细胞，从中挑出确定带有突变基因且状态最好的细胞，并运用体细胞核移植技术进行克隆，从而培育出带有突变基因的新生猪，最终成功建立了世界上第一例亨廷顿舞蹈病基因敲入猪模型，即一个与亨廷顿疾病病人的突变基因一模一样的猪模型。

老年痴呆症将有特效药

李晓江说，实验表明，亨廷顿舞蹈病基因敲入猪建立的模型，能很好表征该疾病的病理特征。这些猪会表现出和人得了亨廷顿疾病类似的症状，通过对这些猪的病例特征和发病机理的分析，就有可能找到对症药物。这个疾病模型建立成功之后，他将利用亨廷顿疾病猪基因敲入模型来继续研究如何治疗神经退行性疾病，尽快将研究成果运用于临床。

“毫无疑问，在若干年后，像亨廷顿舞蹈病、老年痴呆症、帕金森症这些疾病，只要建立动物模型，并找到发病机理，就能逐步找到对症药物，现在只是迈出了第一步。 ”李晓江说，至于对症药物何时能在临床上使用，一方面取决于从事这方面研究的科研人员有多少，攻关强度有多大，另一方面取决于政府在这方面的资金投入有多大。 “我相信这个过程不会太久。 ”

李晓江分析说，小型猪在科学实验中有很大的应用场景，使用范围也越来越广。大动物费用高，还需要一定的饲养条件，比如，还得有猪场，还有伦理上的限制。在用大动物做模型的动物实验方面，中国是领先的。李晓江说，广东在利用大动物做科研方面有独特的优势：广东省的大动物资源非常丰富，相关部门也鼓励用不同的模型研究疾病。广东经济发达，能够支撑起这种基础研究。此外，广州这些年高度重视生物医药产业的发展，已经成为整个粤港澳大湾区生物医药产业的研发中心。

基因编辑技术任重道远

李晓江教授：“CRISPR/Cas9技术过去大家可能觉得很高深，但现在已经很普通了，很多科研工作者已经在用了。最近几年，包括在改进基因打靶的效率、减少脱靶的情况等方面，都已经做出了改进。 ” 但即便如此，基因编辑技术还远没有到用在人身上的地步，因为这项技术还不是很成熟，存在很大的风险，比如脱靶等问题都没能完全解决。并且，用基因手段改变人的胚胎基因在伦理上也是不允许的。

但他同时表示，若干年后，这项技术肯定会有很大的应用前景，因为它能纠正人的基因缺陷，可以作为一种基因治疗手段。 “像亨廷顿舞蹈病，如果在胚胎阶段把治病基因缺陷纠正了，就能起到治疗效果。但目前还不成熟，还没到那一步。 ”

作为暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院教授，李晓江也是享誉世界的神经生物学家，他在神经退行性疾病领域的研究成果蜚声国内外。

这些年，他的研究成果发表于《Nature》《NatureGenetics》《Cell》等国际核心刊物逾百篇，累计引用率达到14000余次，他还任国外多个著名学术杂志主编、审稿人，是不折不扣的学术大咖。但出现在采访人员面前的李晓江教授却显得格外谦逊，丝毫没有架子。他说，作为一名优秀的科学家，要想取得成功，必须具备三项素质：

第一，对科学的热情。他说，做科研，大部分时间都是在实验室中观察和分析一堆枯燥的数据，这就要有“坐冷板凳”的耐心，如果没有对科学的热爱，是很难坚持下去的。

第二，要坚持、执着，不怕失败。 “别人讲故事都讲你成功的故事，其实成功背后都有很多挫折，只不过别人不知道罢了。 ”

第三,要有科研能力和带领团队的能力。

李晓江说，如今他的团队已有10多人，目前已将工作重心转移到国内的暨南大学。（文、图/采访人员肖欢欢）